Multigenomische Tests

von Doz. Dr. Peter Dubsky

Insgesamt sind eine Reihe multigenomischer Tests (MGT) für die klinische Anwendung verfügbar. Vier solcher MGTs sind in Österreich kommerziell erhältlich. Es handelt sich hierbei um Testverfahren der Firmen Agendia (©Mammaprint, Preis ca. 2600 €), Sividon (©Endopredict, Preis ca. 2000 €), Genomic Health (©Oncotype Dx, Preis ca. 3100 €) und Nanostring Technologies Inc. (©Prosigna, Preis ca. 3200 €). Diese prognostischen Tests haben folgende Gemeinsamkeiten:

-Die prognostische Wertigkeit wurden an großen Kollektiven validiert. Die genannten Tests können mit einem Evidenzlevel nach Simon et al. zwischen I und II als klinisch valide bezeichnet werden. Sie haben bewiesen dass sie eine zusätzliche prognostische Information zu herkömmlichen klinischen/pathologischen Parametern liefern können.

-Diese Tests zeigen eine sehr gute analytische Reproduzierbarkeit bzw. Robustheit. Diese Aussage ist v.a. dann korrekt wenn ein Vergleich mit der analytischen Validität der Immunhistochemie der Hormonrezeptoren durchgeführt wird.

- Mit unterschiedlich starker Evidenz zeigen die Tests Hinweise auf einen klinischen Nutzen: In Anwesenheit der MGT gelingt es eine größere Gruppe an Patientinnen zu definieren, welche eine exzellente Prognose aufweisen. Daher werden etwa weniger häufig adjuvante Chemotherapien empfohlen und somit für den PatientInnen vermeidbare Nebenwirkungen erspart. Für alle Tests liegen ausserdem health technology assessments (HTA) vor. Diese belegen, in unterschiedlichem Ausmaß eine Kostenersparnis - diese ergibt sich aus den Einsparungen an Chemotherapien bzw. der Behandlung chemotherapeutischer Nebenwirkungen. Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass derzeit noch keine Evidenz vorliegt, die einen klinischen Nutzen hinsichtlich des Überlebens belegt.

Seit 2009 hat sich der St. Gallen Konsens bereits für den Einsatz von Multi-genomischen Tests in der Klinik mehrheitlich ausgesprochen. Diese Empfehlung ist im Einklang mit der klinischen Erfahrung des Brustgesundheitszentrums der Medizinischen Universität Wien sowie der Erfahrung der ABCSG, welche an der Validierung der Tests ©Endopredict und ©Prosigna beteiligt war.

Folgende Empfehlung soll eine sinnvolle Grundlage zum Einsatz der MGTs in der klinischen Routine darstellen:

Welche Patientinnen kommen prinzipiell für MGT in Frage?

Nur ER+/Her neg. Patientinnen mit Befall von maximal drei axillären Lymphknoten kommen prinzipiell für eine MGT in Frage.

Insgesamt zielt dieser SOP immer darauf ab jene Patientinnen zu identifizieren, deren klinisch/pathologische Einschätzung eine Diskordanz und damit eine unsichere prognostische Einschätzung mit sich bringt.

Folgende Beispielfälle seien aufgeführt (alle Beispielfälle nodal negativ!):

- G 1 aber hohes Ki-67 oder niedriger Hormonrezeptorstatus

- G2 und niedriges Ki-67 bei niedrigem Hormonrezeptorstatus

- G2 und intermediäres Ki67 (≥20% <40)

- G2 und hohes Ki-67 bei hohem Hormonrezeptorstatus

- G3 aber niedriges Ki-67 oder hoher Hormonrezeptorstatus

Patientinnen mit bis zu drei positiven Lymphknoten sollten nicht prinzipiell ausgeschlossen werden. Entsprechend den St. Gallen Empfehlungen stellt dieser Faktor nur eine relative Indikation zur Chemotherapie dar. Weiters finden sich in einigen Validierungkohorten der genannten Tests nodal positive Patientinnen. Allerdings muss natürlich hier wieder der Einsatz des MGTs mit Grading, Ki-671 und den Hormonrezeptoren abgewogen werden. Bei nodal positiven Patientinnen ergeben sich sehr schnell klinische high-risk Profile, die wiederum nicht durch MGTs überprüft werden sollten.

-Wenn Ki67 einziger Risikofaktor: dann muss Ki67 ≥40%

(z.B. eher kleiner Tumor, G2, N(0/3), ER+++ …)

-Wenn zusätzliche RF vorhanden dann: ≥30% (z.B. T>2cm, N1/3,..)

Welche Patientinnen sollten eher NICHT durch MGTs evaluiert werden.

Eindeutige klinische Risikofaktoren (gemeint sind jene klinischen Faktoren, welche üblicherweise eine Chemotherapie Indikation darstellen) sollten nicht durch Genexpression “überprüft” werden. Wissenschaftlich gesehen können prinzipiell Patientinnen mit einem klinisch „high-risk“ Profil ein molekulares „low-risk“ Muster aufweisen. Dieser Fall ist jedoch in der Klinik auf wenige Patientinnen beschränkt. Aufgrund der beträchtlichen Kosten eines MGT erscheint daher der Einsatz bei diesen Patientinnen wenig erfolgversprechend.

Patientinnen ohne klinisch/pathologische Risikofaktoren können (ca. 5-10%) ein “high-risk” molekulares Muster haben. In diesem Fall fehlt jedoch die prospektive Evidenz, dass Chemotherapie hier auch einen klinischen Vorteil bringt. Daher sollten Patientinnen mit a priori klinisch “low-risk” Profilen ebenfalls keinen MGT erhalten.

Folgende Beispiele (alle Fälle nodal negativ!) entsprechen Fällen in denen ein MGT derzeit nicht sinnvoll erscheint:

a) klinisch high-risk:

G3, Ki-67* hoch, HRS niedrig

G2, Ki-67 hoch, HRS niedrig

b) klinisch low-risk:

G1, Ki-67 niedrig, HRS hoch

G2, Ki-67 niedrig, HRS hoch

1            Literatur, Links

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Suchwörter: early breasts cancer, gene expression profiling, multigenomic tests,