Verursacht Herceptin Herzprobleme?

Im September 2000 genehmigten die europäischen Arzneimittelbehörden einen Antikörper zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms unter der Fachbezeichnung "Trastuzumab". Herceptin, so der Markenname, wurde als Standardtherapie auf Rezept zunächst nur bei metastasiertem Brustkrebs eingesetzt. Viele Patientinnen erhalten den Wirkstoff kombiniert mit einer Chemotherapie. Im Sommer 2006 erteilte die europäische Zulassungsbehörde EMEA die Erlaubnis für die adjuvante Behandlung auch von Frauen ohne Metastasen.

Voraussetzung für die Gabe von Herceptin ist, dass der Tumor bestimmte molekularbiologische Besonderheiten aufweist, wenn ein sogenannter HER2-positiver Brustkrebs vorliegt.

Zirka 20% bis 30% aller Brustkrebspatientinnen sind von dieser besonders aggressiven Brustkrebsform betroffen: der Tumor wächst schneller und auch das Rückfallrisiko ist höher als bei anderen Brustkrebsformen.

Mittels der seit heuer zugelassenen adjuvanten - also zusätzlich zu Operation und Chemo- bzw. Strahlentherapie verabreichten - Antikörpertherapie mit Trastuzumab haben diese Patientinnen nun die gleiche oder teilweise sogar eine bessere Prognose als Frauen mit weniger aggressiven Brustkrebsformen. Der Wiener Onkologe Univ.-Prof. Dr. Günther Steger: „Nur wenn Herceptin zeitgerecht zum Einsatz kommt, kann die Prognose entscheidend verbessert werden. Daher haben wir in Österreich kürzlich ein nationales klinisches Forschungsprojekt gestartet, in dem die Herceptin-Therapie bereits vor der Brustkrebsoperation zum Einsatz kommt und das für alle betroffenen Frauen in unserem Land zugänglich ist (Info: www.abcsg.at).“

Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass die adjuvante Gabe von Herceptin zusätzlich zur Chemotherapie das Rückfallrisiko deutlich weiter senken kann. Steger: „Daher sollte der HER2-Status jeder Brustkrebspatientin so früh wie möglich bekannt sein.“

Nebenwirkungen von Herceptin

Kein Medikament, das in körpereigene Vorgänge eingreift, ist frei von Nebenwirkungen. Und obwohl die sogenannten „targeted therapies“, die zielgerichtet auf den Tumor bzw. bestimmte Moleküle des Tumors wirken, im großen und ganzen deutlich weniger Nebenwirkungen verursachen als herkömmliche Chemotherapien, die systemisch - also auf den ganzen Körper - wirken, gibt es auch hier unerwünschte Nebenwirkungen. Im Vergleich zu einer Chemotherapie ist Herceptin alleine bei fortgeschrittenem Brustkrebs allerdings weitaus besser verträglich. Beobachtet werden grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder Kopfschmerzen, seltener auch andere Nebenwirkungen. Sie treten aber nicht bei jeder Patientin auf und lassen sich mit geeigneten Begleitmedikamenten auch bis zu einem gewissen Grad lindern. Die Nebenwirkungen beschränken sich außerdem meist auf die erste Infusion: Die Fortsetzung der Behandlung belastet die meisten Patientinnen weit weniger.

Allerdings wird auch über Nebenwirkungen berichtet, die die Herzleistung betreffen: Die bisher vorliegenden Daten aus Studien zur adjuvanten Therapie bei fast 9.000 Patientinnen zeigten also nicht nur eine Senkung bezüglich des Rückfallsrisikos, sondern auch eine Steigerung der Rate an Herzproblemen - es handelt sich um eine therapieabhängige, meist reversible Verminderung der Herzmuskelleistung.

DONNA-Chefredakteurin Barbara Urban wollte der Thematik unerwünschte Nebenwirkungen auf das Herz unter Herceptin-Behandlung auf den Grund gehen und bat Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Onkologe und Programmdirektor für Adjuvante Therapie an der Medizinischen Universität/AKH-Wien zum Interview.

DONNA: Herr Prof. Steger, in einer aktuellen Publikation im Journal of Clinical Oncology (Long-Term Cardiac Tolerability of Trastuzumab in Metastatic Breast Cancer: The M.D. Anderson Cancer Center Experience,Valentina Guarneri et al., JCO 2006) wird über die kardiale Sicherheit von Herceptin berichtet. Dieser Artikel wurde unterschiedlich interpretiert und führte bei manchen Patientinnen zu Verunsicherungen betreffend der Nebenwirkungen von Trastuzumab. Was sagt der Artikel tatsächlich aus?

Prof. Steger: Es gibt keinerlei Grund zur Verunsicherung. Dieser Artikel über die Herznebenwirkungen bei 178 Patientinnen an einer Institution bestätigt im Wesentlichen jene Daten hinsichtlich möglicher Herznebenwirkungen, die durch die großen Untersuchungen an über 9.000 Patientinnen bereits bekannt sind: Durch die adjuvante Trastuzumab-Therapie über ein Jahr kommt es zu einer geringen, aber relevanten Erhöhung des Risikos für eine symptomatische oder asymptomatische Herzschwäche, die jedoch bei den wenigen Patientinnen, die davon betroffen sind, durch Pausierung der Trastuzumab-Medikation und der Gabe entsprechender Herzmedikamente gut behandelt werden kann. Dieses bereits bekannte geringe Herzrisiko, das ja vor allem in Kombination mit bestimmten Chemotherapeutika, die ebenfalls das Herz belasten können, auftritt, steht aber in keinem Verhältnis zur massiven Risikoreduktion hinsichtlich der Rückfälle nach und Todesfälle durch Brustkrebs. Daher haben auch die Autoren dieses Artikels diese potentielle Nebenwirkung als durchaus akzeptabel bezeichnet.

Klar ist aber auch, dass wegen dieser Herzrisikoerhöhung vor, während und nach jeder Therapie mit Trastuzumab/Herceptin bei jeder Patientin eine entsprechende internistisch-onkologische Kontrolle inklusive Herzultraschall notwendig ist, um zusätzliche Risikofaktoren zu erkennen, adäquat reagieren und gegebenenfalls die entsprechenden Maßnahmen setzen zu können. Diese regelmäßigen Kontrollen werden auch in allen nationalen und internationalen Therapieempfehlungen so erwähnt. Wichtig ist, dass alle betroffenen Brustkrebspatientinnen die notwendige Trastuzumab-Therapie bei größtmöglicher Sicherheit erhalten.

DONNA: Sie haben im Rahmen der internationalen HERA-Studie sehr viele Patientinnen mit Trastuzumab behandelt. Wie sind ihre persönlichen Erfahrungen betreffend der kardialen Sicherheit?

Prof. Steger: Nicht nur im Rahmen der wichtigen HERA-Studie, sondern auch durch die Behandlung vieler Patientinnen, die Trastuzumab/Herceptin mittlerweile als Routinetherapie erhalten. Unsere Erfahrungen sind exakt so, wie es die Studiendaten an dem weit größeren, internationalen Patientinnenkollektiv zeigen: Bei ca. 5% der Patientinnen muss im Verlauf der Therapie die Trastuzumab-Strategie modifiziert werden. Hauptsächlich erkennen wir aber bereits durch die regelmäßigen und routinemäßig durchgeführten Herzultraschallkontrollen diese Risikopatientinnen im asymptomatischen Stadium, also bevor noch irgendwelche Symptome aufgetreten sind, und können so die Therapie optimieren.

DONNA: Inzwischen liegen zahlreiche Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser neuen Behandlungsform vor. Neben infusionsbedingten Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber und lokalen Reizungen kam es vor allem zu kardialen Nebenwirkungen unter Trastuzumab. Bei welchen Patienten ist daher Vorsicht geboten? Wie gut können infusionsbedingte Nebenwirkungen beherrscht werden?

Prof. Steger: Alle Nebenwirkungen sind Gott sei Dank relativ selten und meist gering ausgeprägt. In der Regel stellen die allergieformen Nebenwirkungen des Trastuzumab, die praktisch nur während der ersten oder zweiten Antikörperverabreichung auftreten können, kein großes klinisches Problem dar. Wichtig erscheint in diesem Zusammenhang, dass die Patientin adäquat aufgeklärt wurde und von der Möglichkeit dieser grippe- oder allergieähnlichen Nebenwirkung weiß, die ja meist mit einer Art „Impfreaktion“, wie sie z.B. auch nach Zeckenimpfungen auftreten können, vergleichbar sind. Bei den wenigen Patientinnen, die eine ausgeprägtere Infusionsreaktion zeigen, wird eine entsprechende antiallergische Therapie vor bzw. in der Folge eine antiallergische Vortherapie verabreicht.

Hinsichtlich der möglichen Herznebenwirkungen gilt das bereits zuvor Gesagte: Vor allem bei Patientinnen mit asymptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Hypertonie, also schlecht einzustellendem Bluthochdruck, und anderen Herzerkrankungen gilt erhöhte Vorsicht bzw. kann fallweise die geplante Therapie nicht so durchgeführt werden.

DONNA: Dürfen diese Patientinnen keine Therapie mit Trastuzumab erhalten? Trastuzumab ist eine potentiell lebensrettende bzw. lebensverlängernde Substanz. Kann nun auch Patientinnen mit kardialer Vorschädigung diese Therapie angeboten werden?

Prof. Steger: Es wurden beim gerade durchgeführten „Weltbrustkrebskongress“ in San Antonio (13.-17.12.2006) neuerlich Daten der vierten, großen adjuvanten Studie (BCIRG 006) gezeigt, die Trastuzumab auch mit einer Chemotherapie kombiniert, die eine deutlich geringere Herzbelastung darstellt als die sonst üblichen Therapieschemata. Dieses Schema kann daher bereits jetzt für Herzrisikopatientinnen herangezogen werden, wobei trotzdem das Prinzip der erhöhten Vorsicht und der exakten internistischen Kontrollen zu verfolgen ist.

DONNA: Welchen Einfluss können Kombinationstherapien auf die Nebenwirkungen von Trastuzumab haben?

Prof. Steger: Patientinnen, die im Rahmen ihrer Routine-Adjuvanstherapie zuvor schon Anthrazykline erhalten haben, haben ein erhöhtes Risiko. Dies ist aber die Mehrzahl der Patientinnen, da Anthrazykline derzeit die wichtigste Substanzgruppe zur Rückfallsrisikominimierung darstellen. Die bekannten Daten zu den Herznebenwirkungen wurden hauptsächlich mit dem Anthracyclin Adriamycin, das in den USA ausschliesslich und in vielen Zentren Europas oft adjuvant eingesetzt wird und per se - also auch ohne Trastuzumab - schon ein beträchtliches Risiko für das Entstehen einer Herzschwäche darstellt.

Das Anthracyclin Epirubicin, das viele in Europa und auch wir einsetzen, dürfte diese Risikoerhöhung nicht in diesem Maße wie Adriamycin bewirken, doch fehlen hier noch die entsprechenden Vergleichs- bzw. Detaildaten. Prinzipiell sollten nur Mediziner mit ausreichender onkologischer Erfahrung mit dem Antikörper Trastuzumab behandeln, wobei gerade hier internistisch-kardiologische Expertise im Behandlungsteam notwendig ist.

DONNA: Welche Monitoring-, also Kontrollmaßnahmen, sollten wann gesetzt werden, um Trastuzumab so sicher wie nur möglich anzuwenden?

Prof. Steger: Die entsprechenden nationalen und internationalen Empfehlungen für die Routinekontrolluntersuchungen lauten: Herzultraschall inklusive Messung der Auswurfsleistung der linken Herzkammer vor Therapiebeginn mit Trastuzumab, während der Therapie alle drei 3 Monate, bei Abschluss der Therapie und 6 und 12 Monate nach Ende der Therapie. Bei Auftreten von Herzschwächesymptomen jederzeit.

DONNA: Wenn es nun zu kardialen Nebenwirkungen während der Therapie kommt, sind diese reversibel bzw. gibt es dann dafür eine adäquate Therapie? Muss die Trastuzumab-Therapie dann abgebrochen werden?

Prof. Steger: Bei Symptomen der Herzschwäche, wie belastungsabhängige Atomnot, Beinschwellungen etc. muss die Trastuzumab-Therapie unterbrochen werden und die entsprechende Herzmedikation, die sich von der Therapie der Herzschwäche anderer Ursache nicht unterscheidet, verordnet werden. Nach Abklingen der Symptome - was praktisch fast immer gelingt - kann, nach entsprechenden Kontrollen, die Antikörpertherapie unter Beibehaltung der Herzmedikation meist fortgesetzt werden. Bei Abnahme der Herzleistung ohne klinische Symptome kann oft die Trastuzumab-Therapie fortgesetzt werden, solange sich die Pumpleistung unter der entsprechenden Herzmedikation wieder erholt. In jedem Fall ist aber meines Erachtens bei solchen Situationen die internistisch-onkologische Betreuung der Patientin durch einen entsprechend erfahrenen Medizinischen Onkologen notwendig.

DONNA: Trastuzumab erweitert das Therapiespektrum bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom. Die Gabe von Trastuzumab bedeutet eine neue Hoffnung für Frauen, bei denen eine konventionelle Behandlung wegen der schlechten Prognose bislang aussichtslos war. Wenn Sie nun abschließend das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Trastuzumab beurteilen, überwiegt ihrer Meinung nach der positive Effekt von Trastuzumab?

Prof. Steger: Auf jeden Fall überwiegt bei richtiger Indikationsstellung der positive Effekt für die betroffenen Patientinnen. Noch nie konnte in der Onkologie durch Einführung eines neuen therapeutischen Prinzips bzw. einer einzelnen Substanz in derart kurzer Zeit eine so ausgeprägte Verbesserung der rückfallfreien und absoluten Überlebenswahrscheinlichkeit erzielt werden. Daher kann und muss man Trastuzumab mittlerweile auch zu den „konventionellen“ bzw. voll etablierten Therapiemöglichkeiten zählen. Wie immer in der Medizin gilt aber, dass die entsprechende Expertise auch bei den behandelnden Ärzten vorhanden sein muss, um den möglichen Vorteil der betroffenen Frau auch mit maximaler Sicherheit zukommen lassen zu können. (b.u.)

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