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Dr. Tanja Schneider (Medical Advisor - Europa Donna Austria)

Der Schwerpunkt der Vorträge galt dem metastasierten Mammakarzinom, zudem fanden einige Vorträge zu Biomarkern und deren Limitationen statt und es gab auch erstmals einen Beitrag zur artificial intelligence.

Metastasiertes hormonabhängiges, her2 negatives Mammakarzinom:

Hier wurden am Kongress in der Presidential Session die Updates von 2 Studien präsentiert.

Die Monarch 2 Studie (präsentiert von George Sledge) und die Monaleesa 3 Studie (präsentiert von Dennis Slamon)

Monarch2 Studie:
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2752266

Die Monarch 2 Studie hat eine Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Abemaciclib und Fulvestrant (median OS Benefit von 9,4 Monaten) versus Fulvestrant und Placebo gezeigt. Es wurden prä- und postmenopausale PatientInnen eingeschlossen, die unter einer vorherigen endokrinen Therapie eine Progression hatten.

Der Überlebensvorteil hat sich quer durch alle Gruppen gezeigt, auch wenn es viszerale Metastasen gegeben hat oder der Tumor zuvor resistent gegen endokrine Therapien war.

Die Kombination Abemaciclib und Fulvestrant hat ein signifikantes progressionsfreies Überleben im Vergleich mit Placebo und Fulvestrant gezeigt (16.4 vs. 9,3 Monate; HR 0.553)

Abemaciclib ist der dritte oral verfügbare CDK 4/6 Inhibitor neben Ribociclib und Palbociclib. Er wird 2mal täglich eingenommen und hat ein etwas anderes Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil gegenüber den anderen beiden CDK 4/6 Inhibitoren. (14mal potenter gegen CDK 4 als CDK6). Die primären Nebenwirkungen sind intestinale Beschwerden (vorwiegend Durchfall, der durch adäquate supportive Maßnahmen in der Regel gut beherrschbar ist).

Abemaciclib verzögert die Zeit bis zu einer Chemotherapie im metastasierten Setting signifikant.

Monaleesa 3 Studie: (Dennis J. Slamon et al)

Hier waren nur postmenopausale Frauen/Männer eingeschlossen. Die Studie hat Ribociclib und Fulvestrant versus Placebo und Fulvestrant verglichen. Die PatientInnen haben Ribociclib in der ersten oder zweiten Therapielinie erhalten und es hat sich ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt (für beide Gruppen – die, die zuvor noch keine endokrine Therapie erhalten haben, als auch für die, die resistent gegen endokrine Therapie geworden sind).

Ribociclib wird einmal täglich oral eingenommen. Die primäre Nebenwirkung ist die Neutropenie die aber durch Dosisanpassungen (ohne Wirkungsverlust) gut beherrschbar ist. Unter Ribociclib sollten auch regelmäßige EKG-Kontrollen stattfinden (QT-Zeit Verlängerung).

Generell wurden am ESMO 2019 einige Sessions zum Management der CDK 4/6 Inhibitoren abgehalten.

Bisher ist der einzige Biomarker für ein Ansprechen auf CDK 4/6 Inhibitoren die Hormonpositivität.

Die CDK 4/6 Inhibitoren gelten als neue Standardtherapie in der ersten oder zweiten Therapielinie für metastasierten Hormonrezeptor positiven, her2 negativen Brustkrebs.

Die bisherigen Daten zeigen eine signifikante Verbesserung im progressionsfreien und Gesamtüberleben.

Derzeit gibt es 3 verfügbare Substanzen: Palbociclib (Paloma Studien), Ribociclib (Monaleesa Studien) und Abemaciclib (Monarch Studien) und es ist aktuell noch unklar, ob es einen Vorteil für eine bestimmte Substanz gibt. Aufgrund der unterschiedlichen PatientInnenkollektive und Studiendesigns ist ein direkter Vergleich der Daten nicht möglich.

Unklar ist derzeit auch noch, ob es einen Vorteil für CDK 4/6 nach Progression der Erkrankung gibt (wie z. B. bei Herceptin beim her2 positiven BK).

CDK 4/6 werden aktuell auch im TN und her2 neu positivem Setting beobachtet.

Nach einer Progression nach CDK 4/6 ist derzeit keine optimale Sequenz bekannt.

Die verschiedenen Optionen wären z. B.: Everolimus und Exemestan (Bolero 2), Alpelisb und Fulvestrant (bei PIK3CA Mutation, Solar 1), Monochemotherapie und eventuell PARP Inhibitoren bei gBRCA Mutation.

Solar 1 Studie:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31091374

PIK3CA Mutationen kommen bei den hormonabhängigen, her2 negativen Patienten in etwa 40 % der Fälle vor. In der Solar 1 Studie wurde die Kombination aus dem spezifischen PI3K (Phosphat-Idylinositol-3-Kinase)-Inhibitor Alpelisib und Fulvestrant mit der alleinigen Fulvestrant-Gabe verglichen. Die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant hat das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert.

Die Hauptnebenwirkung bei der Substanz ist eine Hyperglykämie, die durch Medikamente, die bei Diabetes eingesetzt werden, z. B. Metformin, gut beherrschbar ist.

Early TNBC:

Hier wurden die Ergebnisse der Keynote 522 Studie von Peter Schmid präsentiert.

Keynote 522: (Peter Schmid et al)

In der Studie wurde Pembrolizumab und Chemotherapie versus Placebo und Chemotherapie als neoadjuvante Therapie, gefolgt von Pembrolizumab versus Placebo in der adjuvanten Behandlung des frühen triple negativen Mammakarzinoms verglichen. Primärer Endpunkt waren pCR (keine sichtbaren Tumorzellen nach Therapie im Operationspräparat vorhanden) und event free survival.

Hintergrund: Patienten mit TNBC, die nach einer neoadjuvanten Therapie (Therapie vor der Operation) eine pCR erreicht haben, haben ein besseres Outcome.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24529560 )

Taxane und anthrazyklinhältige Chemotherapien erreichen pCR Raten von etwa 40 % … das Hinzufügen von Platinen erhöht die pCR Raten auf etwa 50 %. (https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70160-3/fulltext )

Durch die verbesserten pCR Raten haben sich auch die eventfreien und Gesamtüberlebensdaten beim TNBC verbessert.

Pembrolizumab ist eine Immuntherapie; genauer ist es ein monoklonaler Antikörper, der den PD1 Rezeptor blockiert. Wenn Krebszellen PD-L1 produzieren, wird der Krebs für das Immunsystem unsichtbar (T-Zelle wird inaktiviert) und das Immunsystem kann somit den Krebs nicht erkennen. Durch die Blockade des PD1 Rezeptors an den T-Zellen wird diese Kaskade durchbrochen. PD-L1 kann dann nicht mehr an den PD1 Rezeptor binden und das Immunsystem ist wieder in der Lage, den Krebs zu erkennen und zu bekämpfen.

In der Studie konnten die pCR Raten mit Pembrolizumab und Chemo vs Placebo und Chemo um etwa 13 % verbessert werden. (64,8 % vs. 51,2 %)

In der Studienpopulation waren ca. 80 % der PatientInnen PD-L1positiv und ca. 20 % PD-L1 negativ. Der Vorteil im pCR konnte in beiden Kohorten gezeigt werden.

Einige Fragen sind noch offen und es wird sich zeigen, ob es Änderungen in der Therapie und neue Zulassungen geben wird.

Fortgeschrittener, her2 negativer gBRCA mutierter Brustkrebs:

Hier wurden die Daten der BROCADE 3 Studie Veronique Dieras präsentiert.

BROCADE 3: (Veronique Dieras et al)

In der Studie wurde der PARP Inhibitor Veliparib und Carboplatin/Paclitaxel versus Placebo und Carboplatin/Paclitaxel beim BRCA1 oder BRCA2 mutierten fortgeschrittenen, her2 negativen Mammakarzinom verglichen. Es wurden Hormonrezeptor positive und negative PatientInnen in die Studie eingeschlossen.

Hintergrund der Studie: gBRCA1 und 2 mutierte PatientInnen zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber platinhältigen Therapien und gegenüber PARP Inhibitoren (poly ADP-ribose polymerase).

Vorangegangene Studien mit Platinen und PARP Inhibitoren waren schwierig aufgrund einer erhöhten Myelosuppression.

Veliparib und Carbo und Paclitaxel gefolgt von Veliparib Fortsetzung als Monotherapie hat das progression free survival bei BRCA mutierten PatientInnen signifikant verbessert.

Einige Fragen sind hier noch zu klären: Kommt der positive Effekt von der Upfront V+Chemo und/oder der Fortsetzung mit V Mono?

Auf jeden Fall ein Signal für die Keimbahntestung bei PatientInnen im metastasierten Setting.

Metastasierter triple negativer Brustkrebs:

Keynote- 119: (Javier Cortes et al)

Phase 3 Studie mit Pembrolizumab versus Mono Chemotherapie nach Wahl des/der Arztes/Ärztin (Capecitabine, Eribulin, Gemcitabine, Vinorelbine) bei metastasierten triple negativen Brustkrebs

Negative Studie

    • Gesamtüberleben wurde nicht verbessert; es gab jedoch einen positiven Trend für die PD-L1 positive Population
    • Ansprechen auf Pembrolizumab war länger als bei Chemotherapie
    • Pembrolizumab Monotherapie wurde gut vertragen

Eine weitere Studie die präsentiert wurde:

Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin (GCb) in patients

with metastatic triple negative breast cancer in a randomized, open-label, Phase 2 trial:

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30616-3/fulltext

Trilaciclib ist ein CDK 4/6 Inhibitor zur intravenösen Verabreichung

    • der primäre Endpunkt war die Reduktion der durch Gemcitabine/Cerboplatin verursachten Neutropenien; Trilaciclib hat das Auftreten und die Dauer von schweren Neutropenien im Vergleich mit Chemotherapie nicht verbessert
    • die Gesamtüberlebensdaten zeigen ein positives Signal

Hormonrezeptor positve, her2 positive Tumore:

MonarcHER Studie: (S.M. Tolaney et al)

Diese Studie ist die erste Phase II Studie eines CDK 4/6 Inhibitors gemeinsam mit endokriner Therapie und her2 Antikörpertherapie, die positive Ergebnisse gezeigt hat.

Die Studie hat 3 Arme: Abemaciclib und Trastuzumab und Fulvestrant versus Abemaciclib und Trastuzumab versus Trastuzumab und Chemotherapie nach Wahl des/der Arztes/Ärztin

Abemaciclib und Fulvestrant und Trastuzumab hat das progressionsfreie Überleben signifikant verbessert.

ImmuntherapieDie vor kurzem von Wissenschaftlern des National Cancer Institute (NCI) in Nature Medicine veröffentlichten Forschungsergebnisse haben einen neuen Immuntherapieansatz beschrieben, der bei einer Frau mit fortgeschrittenem metastasiertem Brustkrebs, die nur Monate zu leben hatte, zum völligen Verschwinden von Tumoren führte.

Die Ergebnisse zeigen, wie natürlich vorkommende tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) aus dem Tumor der Patientin extrahiert wurden, außerhalb ihres Körpers gezüchtet wurden, um deren Anzahl zu erhöhen, und zurück in die Patientin injiziert wurden, um den Krebs zu bekämpfen. Die Patientin hatte zuvor mehrere Behandlungen einschließlich Hormontherapien und Chemotherapie erhalten, aber nichts hatte das Fortschreiten des Krebses gestoppt . Nach der Behandlung verschwanden alle Tumoren der Patientin und 22 Monate später ist sie immer noch in Remission.

Die Forscher sind besonders begeistert von dem Potenzial von TILs zur Behandlung einer Gruppe von Krebsarten, die als "häufige Epithelkrebsarten" bezeichnet werden, darunter Dickdarmkrebs, Rektumkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs und Lungenkrebs.

„Sobald sich diese Krebsarten ausgebreitet haben, sterben die meisten Menschen. Wir haben keine wirksamen Möglichkeiten zur Beseitigung von metastasierendem Krebs “, sagte Dr. med. Steven A. Rosenberg, Chef der chirurgischen Abteilung am NCI Center for Cancer Research (CCR).

Der erste Schritt dieses neuen Behandlungsansatzes ist die DNA-Sequenzierung des Tumors. Bei dieser Patientin fanden die Forscher 62 Mutationen in den Brusttumorzellen. Der zweite besteht darin, TILs zu isolieren, die in 80% der Epithelzelltumoren auf natürliche Weise vorhanden sind, jedoch in winzigen Mengen, die nicht ausreichend sind, um den Tumor anzugreifen. Diese werden dann auf ihre Fähigkeit analysiert, die mutierten Proteine auf dem Tumor zu erkennen und darauf abzuzielen. Im Fall der Patientin mit metastasiertem Brustkrebs fanden die Forscher TILs, die vier der mutierten Proteine erkannten.

„Wir isolieren diese Lymphozyten vom Tumor, züchten sie in großer Zahl und geben sie an ihre Patienten zurück. Wir haben rund 90 Milliarden Zellen für diese Patientin hergestellt “, sagte Rosenberg.

Während die TILs gezüchtet wurden, wurde die Patientin auch mit einem PD-1-blockierendem Immuntherapeutikum behandelt, um das Immunsystem so zu modifizieren, dass andere Immunzellen die TILs nicht stören, wenn sie nach starker Expansion wieder in die Patienten infundiert wurden.

„Wir entwickeln patienteneigene Lymphoblasten zu Therapien. Es handelt sich um natürliche T-Zellen, die nicht gentechnisch verändert wurden. Dies ist die individuellste Behandlung, die Sie sich vorstellen können ", sagte Rosenberg.

Die Patientin mit metastasiertem Brustkrebs ist nicht die einzige Person, die erfolgreich mit dieser Methode behandelt wurde. Rosenberg und Kollegen haben auch beeindruckende Ergebnisse mit TILs erzielt, um drei weitere Arten von metastasierendem Krebs zu behandeln. Colorectal , Gallengang und Gebärmutterhals.

 

"Diese Behandlungen haben das Potenzial, Patienten mit Krebs zu behandeln", erklärt Rosenberg.


Obwohl die Ergebnisse zweifellos vielversprechend sind, insbesondere aufgrund der geringen Toxizität, die Patienten im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapien erfahren haben, entwickeln Krebserkrankungen häufig eine Resistenz gegen Behandlungen und Metastasen können andere Mutationen aufweisen als der ursprüngliche Tumor hatte.


Werden Patienten also leicht Resistenzen gegen TIL entwickeln?


„Es ist ironisch, dass genau die Mutationen, die den Krebs verursacht haben, die Achillesferse sind, die die Zerstörung des Krebses ermöglicht. Es ist wirklich wichtig, verschiedene Mutationen gleichzeitig zu behandeln “, sagte Rosenberg.

Wenn größere Studien diese hervorragenden vorläufigen Ergebnisse untermauern, ist die Herstellung individueller T-Zelltherapien für jede Patientin zweifellos eine logistische und technische Herausforderung, die spezielle Laboratorien und Fachkenntnisse erfordert.


Wie realistisch ist es, für jeden Patienten eine vollständig personalisierte Therapie zu erstellen?


„Das sagten die Leute auch über CAR-T-Zellen. Wenn Sie etwas finden, das für Patienten funktioniert, ob kompliziert oder nicht, wird das Genie der Industrie einen Weg finden, es zum Funktionieren zu bringen “, sagte Rosenberg.

In der Tat führen mehrere Unternehmen bereits Versuche mit TIL-Therapien durch, darunter Bristol-Myers Squibb und Iovance Biotherapeutics , von denen sich letztere speziell auf TILs konzentrieren. Derzeit laufen klinische Studien mit TILs unter anderem für Melanome , Gebärmutterhalskrebs , Lungenkrebs und notorisch schwer zu behandelnde Glioblastome und Bauchspeicheldrüsenkrebs .

"Dies ist ein anschaulicher Fallbericht, der erneut die Kraft der Immuntherapie hervorhebt", sagte Dr. Tom Misteli, Direktor von CCR bei NCI. "Wenn dies in einer größeren Studie bestätigt wird, verspricht es, die Reichweite dieser T-Zelltherapie auf ein breiteres Spektrum von Krebserkrankungen auszudehnen."
Eine Studie des österreichischen ABCSG-Netzwerkes soll klären, welchen Einfluss das Osteoporosemedikament Denosumab auf das Erkrankungsrisiko hat.
Ob mit dem Biotech-Osteoporosemedikament Denosumab erblich bedingter Brustkrebs teilweise verhindert werden kann, soll eine Untersuchung des österreichischen ABCSG-Netzwerkes klären.
Die Studie ist auf fünf Jahre angelegt. Es geht um noch gesunde Frauen mit Mutationen im BRCA1-Gen. Sie haben ein jährliches Risiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms von 1,8 Prozent. Es werden 2.950 Patientinnen aufgenommen. Die Teilnehmerinnen erhalten alle sechs Monate eine Denosumab-Injektion oder ein Placebo", sagt Christian Singer, Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Senologie (ÖGS) und Gynäkologe am Wiener AKH.

Der monoklonale Antikörper als Hemmstoff für den sogenannten RANK-Liganden (RANKL) wird weltweit in der Behandlung der Osteoporose eingesetzt. Frühere präklinische Studien des österreichischen Biotechnologieforschers Josef Penninger und erste klinische ABCSG-Untersuchungen (Österreichische Studiengruppe für Brust- und Dickdarmkrebs) haben starke Hinweise dafür gebracht, dass Denosumab neben seinem Effekt auf die Osteoporose auch beim Mammakarzinom eine positive Wirkung aufweist.

Der Wirkstoff soll jetzt präventiv bei Frauen mit BRCA1-Mutationen getestet werden. "Diese Frauen haben ein 80-prozentiges Risiko für ein Mammakarzinom und ein 50-prozentiges Risiko für ein Ovarialkarzinom", erklärt Singer. Bisher gibt es als Präventionsmaßnahme nur die chirurgische Entfernung des Brustgewebes bzw. der Eierstöcke.

Neue medikamentöse Behandlung

Seit wenigen Tagen ist auch in Europa der erste sogenannte PARP-Inhibitor (Olaparib) in der medikamentösen Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms durch BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen zugelassen. "Das trifft auf etwa zehn bis 15 Prozent der Mammakarzinompatientinnen zu", sagt der Wiener Onkologe Günther Steger von der Med-Uni Wien. "Dies ist ein großer Fortschritt im Vergleich zu einer zytostatischen Therapie." Mit einer ähnlichen Substanz läuft derzeit eine große internationale ABCSG-Studie zur Verhinderung der Ausbildung von Metastasen bei bestimmten Brustkrebspatientinnen.

 

Die Grundlage für alle diese Fortschritte bilden genetische Untersuchungen. Hier wünschen sich österreichischen Experten einen möglichst breiten Zugang der Österreicher für der Erfassung genetischer Krebsrisiken, darunter auch jene für Brustkrebs. "Wir müssen diese Familien möglichst früh entdecken. Dazu muss die Erfassung auch in den niedergelassenen Sektor, zum Beispiel zu den niedergelassenen Gynäkologen, kommen", fordert Singer. Die Konzentration auf nur einige wenige Zentren könne das nicht leisten. In Deutschland gibt es derzeit dafür fast 230 Kliniken in einem Netzwerk, niedergelassene Ärzte sollen qualitätskontrolliert eingebunden werden. Das System zahlen dort mittlerweile die Krankenkassen.

(APA, 26.4.2019)


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