Monas Blog

Die Behandlung mit tumor-infiltrierenden Lymphozyten wird aktuell als Durchbruch gefeiert, für Euphorie ist es allerdings zu früh. Brustkrebs ist eine schwere Krankheit, metastasierter Brustkrebs unheilbar.

Da lässt eine Studie aufhorchen, die tatsächlich wie eine Sensation klingt. Amerikanische Forscher berichten von einer 49-jährigen Patientin mit fortgeschrittenem metastasierendem Brustkrebs (HER2-positiv), die durch die Behandlung mit körpereigenen Immunzellen, die aus dem Körper entnommen und im Labor vermehrt wurden, seit über 22 Monaten ohne Metastasen lebt. Mehrere Chemotherapien waren zuvor ohne Erfolg gewesen. Für die experimentelle Hochdosis-Immuntherapie wurden in Zellproben zunächst die DNA-Mutationen der Tumoren analysiert. Daraus haben die Mediziner dann Immunzellen, die sogenannten Lymphozyten oder T-Zellen, entnommen, die bereits im Körper von sich aus versuchten, den Krebs zu bekämpfen, bei der Patientin allerdings in unzureichender Menge vorhanden waren beziehungsweise nicht funktionierten. Ebendiese selektierten T-Zellen vermehrten die Forscher im Labor und injizierten sie der Patientin in großen Mengen – gemeinsam mit einer weiteren Krebsimmuntherapie, dem sogenannten Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab. Die Behandlung schlug an, der Krebs ging zurück. Über den erfolgreichen Einzelfall wurde nun im Fachmagazin "Nature Medicine" berichtet. Weit entfernt Es war bereits bekannt, dass die Therapie mit diesen tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) bei Tumoren mit einer hohen Anzahl von Mutationen im Krebsgewebe wirken kann, zum Beispiel bei Lungen- und Harnblasenkrebs sowie beim Melanom. Dieser Fallbericht nährt nun die Hoffnung, dass TILs auch bei Brustkrebs Wirkung zeigen könnten.

Für große Euphorie ist es allerdings zu früh.

Zunächst, weil es sich um einen Einzelfall handelt. Außerdem wurde die Therapie nur deshalb angewandt, weil spezifische genetische Mutationen vorhanden waren, die im Vorfeld der Behandlung im Genom festgestellt wurden. Wichtiger als alles andere ist jedoch die Tatsache, dass diese Therapie weit davon entfernt ist, in den klinischen Alltag Einzug zu halten. Das bestätigt auch Hinrich Abken vom Zentrum für Molekulare Medizin in Köln: "Es ist eine Proof-of-Concept-Studie, die in der Durchführung allerdings zu aufwendig wäre, um im breiten Maßstab in dieser Form angewendet zu werden." Ganz abgesehen von den enormen Kosten dieser Therapie fehlt es an den meisten Kliniken an Kapazitäten zur Genomanalyse und Laboren, in denen TILs hergestellt werden könnten. Insofern ist die Meldung für Wissenschafter zwar eine Sensation, für Brustkrebspatientinnen heute allerdings noch keine Option – und deshalb kein Grund zur Hoffnung.

(pok, bere, 7.6.2018) – derstandard.at/2000081139001/Immuntherapie-nun-auch-bei-Brustkrebs

Stammbaum einer Ratsuchenden

Häufen sich in einer Familie Krebserkrankungen, so können von Beratungszentren Risikobewertungen erstellt werden. Hierfür ist u. a. das Erstellen eines Familienstammbaums hilfreich. Existiert ein Brustkrebsgen bei den Vorfahren, so sollte dieses streng nach den Vererbungsgesetzen nach Mendel in den folgenden Generationen zu finden sein, denn alle Chromosomen eines Menschen stammen zur Hälfte von je einem Elternteil. Ist bei einem Elternteil ein Gen auf einem der beiden gleichartigen (homologen) Chromosomen mutiert, so würden bei vier Kindern statistisch gesehen zwei Kinder das Chromosome mit dem gesunden Gen und zwei Kinder das mit dem mutierten Gen vererbt bekommen. Aus Sicht des Kindes bedeutet dies mit einer Trefferquote von 50% genotypisch belastet zu sein.
Diese auf Mendel zurückführbare Vererbungslehre ist statistisch gesehen richtig. So wird bei erblich belasteten Familien mit mehreren Kindern auch sehr wahrscheinlich mindestens eines mit dem defekten Gen belastet sein. Entspringt nur ein Kind den belasteten Eltern, dann wird vielleicht das Gen nicht übertragen und verschwindet für immer aus der Familienchronik.
Die molekulare Genanalyse hat sich in den letzten 15-20 Jahren soweit entwickelt Mutationen im Erbgut eindeutig nachweißen zu können. Urgroßeltern sind jedoch oft verstorben, Elterteile vielleicht ebenfalls und Angehörige des betroffenen Paares stehen einer molekularen Genanalyse nicht zur Verfügung. Einen genetischen Stammbaum über drei Generationen zurück verfolgen zu wollen ist je nach Kinderzahl oft schwierig. Zudem münden Partner aus anderen Familie mit entsprechender Verzweigung der Vorfahren in den Stammbaum ein. Die Verteilung eines mutierten Gens über alle Nachkommen bzw. alle Vorfahren zu bestimmen ist somit in der Regel lückenhaft.

 

In der Abbildung ist ein beispielhafter Stammbaum nach mendelschen Regeln der Vererbung abgebildet. Eine gesunde Frau mit 38 Jahren (III.1) lässt auf Grund häufiger Krebserkrankungen in ihrer Familie einen BRCA1-Gentest durchführen. Dieser wird positiv beschieden. Aus ihrer Familienchronik lassen sich Brustkrebs bei der Großmutter und ein nicht definierbarer Krebs beim Großvater ableiten. Sowohl bei der Mutter (II.4) als auch bei einer Tante (II.1) wurde im Alter von 48 und 44 Jahren Brustkrebs diagnostiziert. Bei einer weiteren Tante (II.2) und einem Onkel (II.3) waren keine Auffälligkeiten zu beobachten. Ebenfalls gab es von Seiten des Mannes (III.2) und Vaters der Frau keinen Hinweis auf Krebserkrankungen. Aus dieser Familienchronik und aus dem eigenen positiven BRCA1 Befund abgeleitet gehört die Ratsuchende zur Hochrisikogruppe.
Rückblickend hat sie ihr Brustkrebsgen wahrscheinlich von der Großmutter geerbt. Da keine Genanalyse der Elterngeneration (II.1 - II.4) vorliegt, lässt sich das Risiko nicht weiter abschätzen. Dabei wäre es wichtig zu erfahren, ob sich bei der Ratsuchenden die Mutation auf einem Gen (heterozygotisch) oder auf beiden Genen (Allel, homozygotisch) befindet. Im letzteren Fall könnte das zweite mutierte Gen eventuell vom Vater stammen. Dieser war zwar nicht erkrankt, könnte aber Mutationsträger sein. Den Vater ausblendend könnten aber auch Onkel (II.3) und Tante (II.2) mit einem mutierten BRCA-Gen belastet sein, obwohl bei beiden keine Tumorerkrankungen bekannt sind.

Auch Männer können das Brustkrebsgen übertragen

Wie auch Männer BRCA1-Mutationen weiter vererben können, zeigt das Beispiel in Abbildung C. Eine inzwischen längst verstorbene Urgroßmutter (I.1) war an Brustkrebs erkrankt. Diese hatte zwei Söhne und zwei Töchter (II.1 bis II.4). Bei drei diesen noch lebenden Kindern war keine Mutation feststellbar. Ein Sohn (II.4) jedoch trug das defekte Gen in sich ohne selbst erkrankt zu sein. Dieser hatte wiederum zwei Kinder (III.1, III.2). Der Sohn dieses Mannes hatte die Mutation im BRCA1-Gen geerbt und war bis zum Zeitpunkt der Analyse nicht erkrankt. Erst bei dessen Tochter trat im Alter von 31 Jahren Brustkrebs zum Vorschein. Die Genanalyse zeigte bei ihr die gleiche Mutation wie sie beim Vater (III.1) und beim Großvater (II.4) nachgewiesen werden konnte. In der exemplarischen Familie trat Brustkrebs damit erst in der dritten Generation in Erscheinung.

 

Inhals aus: http://pflege-und-medizin.de/Brustkrebs/BRCA_Mutationen.html

 

BRCA1, BRCA2 und BRCA3

Ist das schon alles

 

Bis vor kurzem war genetisch bedingter Brustkrebs durch Mutationen gekennzeichnet.

Vor nicht al zu langer Zeit wurde auch erkannt, dass eine Mutation am Gen BRCA3 hier einen Hinweis auf erhöhtes Risiko gibt (siehe

Das hereditäre Mammakarzinom).

Hin und wieder kam der Verdacht auf, dass auch andere Gene zumindest einen geringen Einfluss haben könnten.

Jetzt wurde dem nachgegangen und es wurden die Proben von über 11000 PatientInnen aus mit Brustkrebs, Eierstockkrebs oder beidem genauer untersucht. Zusätzlich wurde eine Kontrollgruppe von ca. 4000 Personen ohne Symptome zum Vergleich hinzugezogen.

Zusammenfassung:

Es eine Reihe von Genen entdeckt die mit guter Wahrscheinlichkeit ein erhöhtes Risiko von Brustkrebs bzw. Eierstockkrebs zu bekommen bewirken.

Auszüge aus:

Association of Breast and Ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2696722

Bild: Kurier.atForscherInnen am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – gewinnen neue Erkenntnisse zur Krebsentstehung, wie das Open Access Journal Elife aktuell berichtet.


Krebs wird nicht umsonst als „Der König aller Krankheiten“ bezeichnet. Die Krankheit ist so komplex wie vielseitig. Im Gegensatz zu normalen Zellen zeigen Krebszellen unbeschränktes Wachstum - sie lassen sich nicht durch wachstumshemmende Signale des Organismus bremsen. Unkontrollierte Wucherung der Zellen ist die Folge, es bilden sich Tumore mit katastrophalen Folgen für den Wirtsorganismus. Außerdem sind Krebszellen extrem wandlungsfähig. Sie können sich innerhalb von sehr kurzer Zeit an neue Bedingungen anpassen, indem sie Gene wieder "anschalten", die zum Beispiel in der Embryonalentwicklung wichtig sind, für gesunde, "erwachsene" Zellen aber längst stillgelegt wurden. Krebszellen nützen etwa genetische Programme, die eigentlich in ganz anderen Organen oder Gewebetypen aktiv sein sollten. Im Fokus der Grundlagenforschung steht die „ewige Jugend“ der Krebszelle. Denn im Gegensatz zu anderen Zellen „hören“ die Tumorzellen nicht mehr auf die Wachstumssignale des Körpers. Sie vermehren sich unbegrenzt und werden praktisch unsterblich.
Doch wie und warum entwickeln sich „normale“ Stammzellen zu Tumorstammzellen?

Was macht eine Krebszelle „unsterblich“?

Um die Krebsentstehung im Laufe der Organentwicklung zu verstehen, ist ein wichtiger Mechanismus maßgeblich - die sogenannte asymmetrische Zellteilung. Wenn eine Stammzelle sich teilt, wird einerseits eine weitere Stammzelle gebildet, während sich die zweite Tochterzelle zu einer spezialisierten Zelle entwickelt. Gerät dieser Prozess aus dem Gleichgewicht – etwa durch eine Mutation – kann dies zur Folge haben, dass aus einer Stammzellen nur noch Stammzellen hervorgehen. Man spricht von sogenannten Tumorstammzellen, die sich - wie auch Stammzellen - durch „Unsterblichkeit“ auszeichnen.
ForscherInnen rund um IMBA Vize-Direktor Jürgen Knoblich gingen dieser Frage nach und identifizierten bei der Fruchtfliege Drosophila einen bisher unbekannten Faktor zur Krebsentstehung.


Denn genau wie Säugetiere, können auch Fruchtfliegen an Tumoren erkranken. Bereits in den 1980er Jahren konnte anhand des Modelorganismus Drosophila die Existenz von Tumorsuppressor-Genen nachgewiesen werden - das sind Gene, deren Produkte die unkontrollierte Teilung genomisch geschädigter Zellen unterdrücken, und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindern können. Ist ein solches Gen defekt – etwa durch eine Mutation – können sich in Folge Tumoren entwickeln.

„Cherub“ als Jungbrunnen der Krebszelle

Überraschenderweise entscheiden nicht nur Mutationen der DNA über weiteres Zell- oder Tumorschicksal. Auch eine lange, nicht kodierende RNA, mit dem engelsgleichen Namen „Cherub“ scheint eine Schlüsselrolle zu spielen. Interessanterweise wird Cherub bei normalen Fruchtfliegen nicht gebraucht, ist aber kritisch für die Krebsentstehung. Denn wenn sich Zellen in Tumoren teilen, entstehen dabei aus Nervenstammzellen unter Einfluss von „Cherub“ Tumorstammzellen,“ sagt Lisa Landskron Erstautorin der Studie. Während ihrer Doktorarbeit am Vienna BioCenter beschäftigte sie sich mit Aspekten der Tumorentstehung, die jenseits von DNA Mutationen liegen. „RNAs wie Cherub spielen offensichtlich für die Krebsentstehung eine zentrale Rolle, die bislang wenig erforscht war,“ ergänzt Landskron. Cherub trägt dazu bei, dass eine Krebszelle sich nicht weiter in eine Körperzelle entwickeln kann und so „für immer jung“ bleibt. Das Besondere daran: Verändert man Cherub durch eine Mutation, ist das Wachstum der Krebszellen eingeschränkt.
Jürgen Knoblich, renommierter Stammzellforscher und Vize-Direktor des IMBA hat mit seinen Gehirnorganoiden mittlerweile ein völlig neues Modelsystem erschlossen – zahlreiche seiner wissenschaftlichen Erkenntnisse verdankt er aber der altbekannten Fruchtfliege Drosophila. „Viele der fundamentalen Prozesse in Zellen funktionieren bei Menschen, Mäusen und Fruchtfliegen ähnlich. Bei Drosophila konnten wir nun ein wichtiges Rätsel der Krebsentstehung lüften. Könnten wir auch beim Menschen einen ähnlichen Mechanismus nachweisen, so wäre dies eine Basis für eine vollkommen neue Behandlungsmöglichkeit. Dazu arbeiten wir bereits am Tumormodel“, sagt Jürgen Knoblich.


Originalpublikation:

“The asymmetrically segregating lncRNA cherub is required for transforming stem cells into malignant cells”, Landskron et al. (2018), Elife, https://doi.org/10.7554/eLife.31347

Über IMBA

Das IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie gehört zu den führenden biomedizinischen Forschungsinstituten in Europa. Im Fokus stehen medizinisch relevante Fragestellungen aus den Bereichen Stammzellbiologie,RNA-Biologie, Molekulare Krankheitsmodelle und Genetik. Das Institut befindet sich am Vienna Biocenter, einem dynamischen Konglomerat aus Universitäten, akademischer Forschung und Biotechnologie-Unternehmen. Das IMBA ist ein Institut der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der führenden Trägerin außeruniversitärer Forschung in Österreich. www.imba.oeaw.ac.at