Monas Blog

 

Stammbaum einer Ratsuchenden

Häufen sich in einer Familie Krebserkrankungen, so können von Beratungszentren Risikobewertungen erstellt werden. Hierfür ist u. a. das Erstellen eines Familienstammbaums hilfreich. Existiert ein Brustkrebsgen bei den Vorfahren, so sollte dieses streng nach den Vererbungsgesetzen nach Mendel in den folgenden Generationen zu finden sein, denn alle Chromosomen eines Menschen stammen zur Hälfte von je einem Elternteil. Ist bei einem Elternteil ein Gen auf einem der beiden gleichartigen (homologen) Chromosomen mutiert, so würden bei vier Kindern statistisch gesehen zwei Kinder das Chromosome mit dem gesunden Gen und zwei Kinder das mit dem mutierten Gen vererbt bekommen. Aus Sicht des Kindes bedeutet dies mit einer Trefferquote von 50% genotypisch belastet zu sein.
Diese auf Mendel zurückführbare Vererbungslehre ist statistisch gesehen richtig. So wird bei erblich belasteten Familien mit mehreren Kindern auch sehr wahrscheinlich mindestens eines mit dem defekten Gen belastet sein. Entspringt nur ein Kind den belasteten Eltern, dann wird vielleicht das Gen nicht übertragen und verschwindet für immer aus der Familienchronik.
Die molekulare Genanalyse hat sich in den letzten 15-20 Jahren soweit entwickelt Mutationen im Erbgut eindeutig nachweißen zu können. Urgroßeltern sind jedoch oft verstorben, Elterteile vielleicht ebenfalls und Angehörige des betroffenen Paares stehen einer molekularen Genanalyse nicht zur Verfügung. Einen genetischen Stammbaum über drei Generationen zurück verfolgen zu wollen ist je nach Kinderzahl oft schwierig. Zudem münden Partner aus anderen Familie mit entsprechender Verzweigung der Vorfahren in den Stammbaum ein. Die Verteilung eines mutierten Gens über alle Nachkommen bzw. alle Vorfahren zu bestimmen ist somit in der Regel lückenhaft.

 

In der Abbildung ist ein beispielhafter Stammbaum nach mendelschen Regeln der Vererbung abgebildet. Eine gesunde Frau mit 38 Jahren (III.1) lässt auf Grund häufiger Krebserkrankungen in ihrer Familie einen BRCA1-Gentest durchführen. Dieser wird positiv beschieden. Aus ihrer Familienchronik lassen sich Brustkrebs bei der Großmutter und ein nicht definierbarer Krebs beim Großvater ableiten. Sowohl bei der Mutter (II.4) als auch bei einer Tante (II.1) wurde im Alter von 48 und 44 Jahren Brustkrebs diagnostiziert. Bei einer weiteren Tante (II.2) und einem Onkel (II.3) waren keine Auffälligkeiten zu beobachten. Ebenfalls gab es von Seiten des Mannes (III.2) und Vaters der Frau keinen Hinweis auf Krebserkrankungen. Aus dieser Familienchronik und aus dem eigenen positiven BRCA1 Befund abgeleitet gehört die Ratsuchende zur Hochrisikogruppe.
Rückblickend hat sie ihr Brustkrebsgen wahrscheinlich von der Großmutter geerbt. Da keine Genanalyse der Elterngeneration (II.1 - II.4) vorliegt, lässt sich das Risiko nicht weiter abschätzen. Dabei wäre es wichtig zu erfahren, ob sich bei der Ratsuchenden die Mutation auf einem Gen (heterozygotisch) oder auf beiden Genen (Allel, homozygotisch) befindet. Im letzteren Fall könnte das zweite mutierte Gen eventuell vom Vater stammen. Dieser war zwar nicht erkrankt, könnte aber Mutationsträger sein. Den Vater ausblendend könnten aber auch Onkel (II.3) und Tante (II.2) mit einem mutierten BRCA-Gen belastet sein, obwohl bei beiden keine Tumorerkrankungen bekannt sind.

Auch Männer können das Brustkrebsgen übertragen

Wie auch Männer BRCA1-Mutationen weiter vererben können, zeigt das Beispiel in Abbildung C. Eine inzwischen längst verstorbene Urgroßmutter (I.1) war an Brustkrebs erkrankt. Diese hatte zwei Söhne und zwei Töchter (II.1 bis II.4). Bei drei diesen noch lebenden Kindern war keine Mutation feststellbar. Ein Sohn (II.4) jedoch trug das defekte Gen in sich ohne selbst erkrankt zu sein. Dieser hatte wiederum zwei Kinder (III.1, III.2). Der Sohn dieses Mannes hatte die Mutation im BRCA1-Gen geerbt und war bis zum Zeitpunkt der Analyse nicht erkrankt. Erst bei dessen Tochter trat im Alter von 31 Jahren Brustkrebs zum Vorschein. Die Genanalyse zeigte bei ihr die gleiche Mutation wie sie beim Vater (III.1) und beim Großvater (II.4) nachgewiesen werden konnte. In der exemplarischen Familie trat Brustkrebs damit erst in der dritten Generation in Erscheinung.

 

Inhals aus: http://pflege-und-medizin.de/Brustkrebs/BRCA_Mutationen.html

 

BRCA1, BRCA2 und BRCA3

Ist das schon alles

 

Bis vor kurzem war genetisch bedingter Brustkrebs durch Mutationen gekennzeichnet.

Vor nicht al zu langer Zeit wurde auch erkannt, dass eine Mutation am Gen BRCA3 hier einen Hinweis auf erhöhtes Risiko gibt (siehe

Das hereditäre Mammakarzinom).

Hin und wieder kam der Verdacht auf, dass auch andere Gene zumindest einen geringen Einfluss haben könnten.

Jetzt wurde dem nachgegangen und es wurden die Proben von über 11000 PatientInnen aus mit Brustkrebs, Eierstockkrebs oder beidem genauer untersucht. Zusätzlich wurde eine Kontrollgruppe von ca. 4000 Personen ohne Symptome zum Vergleich hinzugezogen.

Zusammenfassung:

Es eine Reihe von Genen entdeckt die mit guter Wahrscheinlichkeit ein erhöhtes Risiko von Brustkrebs bzw. Eierstockkrebs zu bekommen bewirken.

Auszüge aus:

Association of Breast and Ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2696722

Bild: Kurier.atForscherInnen am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – gewinnen neue Erkenntnisse zur Krebsentstehung, wie das Open Access Journal Elife aktuell berichtet.


Krebs wird nicht umsonst als „Der König aller Krankheiten“ bezeichnet. Die Krankheit ist so komplex wie vielseitig. Im Gegensatz zu normalen Zellen zeigen Krebszellen unbeschränktes Wachstum - sie lassen sich nicht durch wachstumshemmende Signale des Organismus bremsen. Unkontrollierte Wucherung der Zellen ist die Folge, es bilden sich Tumore mit katastrophalen Folgen für den Wirtsorganismus. Außerdem sind Krebszellen extrem wandlungsfähig. Sie können sich innerhalb von sehr kurzer Zeit an neue Bedingungen anpassen, indem sie Gene wieder "anschalten", die zum Beispiel in der Embryonalentwicklung wichtig sind, für gesunde, "erwachsene" Zellen aber längst stillgelegt wurden. Krebszellen nützen etwa genetische Programme, die eigentlich in ganz anderen Organen oder Gewebetypen aktiv sein sollten. Im Fokus der Grundlagenforschung steht die „ewige Jugend“ der Krebszelle. Denn im Gegensatz zu anderen Zellen „hören“ die Tumorzellen nicht mehr auf die Wachstumssignale des Körpers. Sie vermehren sich unbegrenzt und werden praktisch unsterblich.
Doch wie und warum entwickeln sich „normale“ Stammzellen zu Tumorstammzellen?

Was macht eine Krebszelle „unsterblich“?

Um die Krebsentstehung im Laufe der Organentwicklung zu verstehen, ist ein wichtiger Mechanismus maßgeblich - die sogenannte asymmetrische Zellteilung. Wenn eine Stammzelle sich teilt, wird einerseits eine weitere Stammzelle gebildet, während sich die zweite Tochterzelle zu einer spezialisierten Zelle entwickelt. Gerät dieser Prozess aus dem Gleichgewicht – etwa durch eine Mutation – kann dies zur Folge haben, dass aus einer Stammzellen nur noch Stammzellen hervorgehen. Man spricht von sogenannten Tumorstammzellen, die sich - wie auch Stammzellen - durch „Unsterblichkeit“ auszeichnen.
ForscherInnen rund um IMBA Vize-Direktor Jürgen Knoblich gingen dieser Frage nach und identifizierten bei der Fruchtfliege Drosophila einen bisher unbekannten Faktor zur Krebsentstehung.


Denn genau wie Säugetiere, können auch Fruchtfliegen an Tumoren erkranken. Bereits in den 1980er Jahren konnte anhand des Modelorganismus Drosophila die Existenz von Tumorsuppressor-Genen nachgewiesen werden - das sind Gene, deren Produkte die unkontrollierte Teilung genomisch geschädigter Zellen unterdrücken, und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindern können. Ist ein solches Gen defekt – etwa durch eine Mutation – können sich in Folge Tumoren entwickeln.

„Cherub“ als Jungbrunnen der Krebszelle

Überraschenderweise entscheiden nicht nur Mutationen der DNA über weiteres Zell- oder Tumorschicksal. Auch eine lange, nicht kodierende RNA, mit dem engelsgleichen Namen „Cherub“ scheint eine Schlüsselrolle zu spielen. Interessanterweise wird Cherub bei normalen Fruchtfliegen nicht gebraucht, ist aber kritisch für die Krebsentstehung. Denn wenn sich Zellen in Tumoren teilen, entstehen dabei aus Nervenstammzellen unter Einfluss von „Cherub“ Tumorstammzellen,“ sagt Lisa Landskron Erstautorin der Studie. Während ihrer Doktorarbeit am Vienna BioCenter beschäftigte sie sich mit Aspekten der Tumorentstehung, die jenseits von DNA Mutationen liegen. „RNAs wie Cherub spielen offensichtlich für die Krebsentstehung eine zentrale Rolle, die bislang wenig erforscht war,“ ergänzt Landskron. Cherub trägt dazu bei, dass eine Krebszelle sich nicht weiter in eine Körperzelle entwickeln kann und so „für immer jung“ bleibt. Das Besondere daran: Verändert man Cherub durch eine Mutation, ist das Wachstum der Krebszellen eingeschränkt.
Jürgen Knoblich, renommierter Stammzellforscher und Vize-Direktor des IMBA hat mit seinen Gehirnorganoiden mittlerweile ein völlig neues Modelsystem erschlossen – zahlreiche seiner wissenschaftlichen Erkenntnisse verdankt er aber der altbekannten Fruchtfliege Drosophila. „Viele der fundamentalen Prozesse in Zellen funktionieren bei Menschen, Mäusen und Fruchtfliegen ähnlich. Bei Drosophila konnten wir nun ein wichtiges Rätsel der Krebsentstehung lüften. Könnten wir auch beim Menschen einen ähnlichen Mechanismus nachweisen, so wäre dies eine Basis für eine vollkommen neue Behandlungsmöglichkeit. Dazu arbeiten wir bereits am Tumormodel“, sagt Jürgen Knoblich.


Originalpublikation:

“The asymmetrically segregating lncRNA cherub is required for transforming stem cells into malignant cells”, Landskron et al. (2018), Elife, https://doi.org/10.7554/eLife.31347

Über IMBA

Das IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie gehört zu den führenden biomedizinischen Forschungsinstituten in Europa. Im Fokus stehen medizinisch relevante Fragestellungen aus den Bereichen Stammzellbiologie,RNA-Biologie, Molekulare Krankheitsmodelle und Genetik. Das Institut befindet sich am Vienna Biocenter, einem dynamischen Konglomerat aus Universitäten, akademischer Forschung und Biotechnologie-Unternehmen. Das IMBA ist ein Institut der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der führenden Trägerin außeruniversitärer Forschung in Österreich. www.imba.oeaw.ac.at

Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt bei Frauen in Deutschland bis zum 70. Lebensjahr bei unbelasteter Familienanamnese etwa 10 %. In etwa 5 % aller Brustkrebsfälle handelt es sich um eine genetische vererbbare Form, bei der eine Veränderung im Genom der Patientin die Ursache der Erkrankung ist. 

In etwa 50 % aller hereditären Mammakarzinome lassen sich heterozygote Mutationen in den autosomal-dominant vererbten Genen BRCA1 („breast cancer gene“) oder BRCA2 nachweisen. Ungefähr 5 % stehen im Zusammenhang mit Mammakarzinom-assoziierten Syndromen. Für die restlichen 45 % ist der genaue genetische Hintergrund bisher unbekannt. Es werden u. a. kombiniert polygene Varianten verantwortlich gemacht, oder es lassen sich seltene Mutationen in niedrig penetranten Genen wie ATM, CHEK2, BRIP1 und PALB2 nachweisen.

Im April 2010 haben deutsche Wissenschaftler jedoch entscheidend zur weiteren Aufklärung der genetischen Ursachen des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms durch die Entdeckung eines weiteren hoch penetranten Gens beigetragen: RAD51C oder BRCA3. Pathogene Mutationen wurden in 480 BRCA1- und BRCA2-negativen Individuen aus Familien mit erblichen Mamma- und Ovarialkarzinomen nachgewiesen. Dies entspricht einer Inzidenz von ca. 2 %. Bei reinen, hereditären, BRCA1- und -2- negativen Mammakarzinomfamilien wurden BRCA3-Mutationen allerdings sehr viel seltener, lediglich in 0,3 %, nachgewiesen.

Interessanterweise spielen alle bislang entdeckten Brustkrebsgene, sowohl die Gene BRCA1, BRCA2 und BRCA3, mit hoher Penetranz als auch die Gene ATM, CHK2, BRIP1 und PALB2 mit intermediärer Penetranz eine essentielle Rolle in der genomischen Stabilität von Zellen und sind an DNA Reparaturvorgängen beteiligt. 

 

DNA Reparatur durch homologe Rekombination (HR Pathway).

Krebserkrankungsrisiken

Frauen mit einer Mutation auf dem BRCA1- Gen haben ein bis zu 80 %iges Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken. Die Wahrscheinlichkeit, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei ca. 45–65 %. Bei einer BRCA2- Mutation liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei ca. 70 % für das Mammakarzinom und ca. 20–30 % für das Ovarialkarzinom. 

Keimbahnmutationen im BRCA2-Gen gehen auch mit einem erhöhten Risiko für eine Brustkrebserkrankung beim Mann einher. Das Risiko für Kolon- und Prostatakarzinom ist gleichfalls erhöht. Eine moderate Risikoerhöhung wurde auch für Pankreas-, Zervix-, und Larynxkarzinome beobachtet. 

Auch beim neu entdeckten BRCA3- Gen sind die Krebserkrankungsrisiken bei Mutationsträgerinnen ähnlich hoch. Das lebenslange Risiko liegt für das Mammakarzinom bei 60–80 % und für das Ovarialkarzinom bei 20–40 %.

 

Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist das lebenslange Risiko für Brustkrebs rund 10-fach, für Eierstockkrebs zwischen 15- und 40-fach erhöht.

 

Literatur

  1. Kiechle M, Meindl A. Das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 2006;  66 1-4
  2. German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer . Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies fort he German population.  Int J Cancer. 2002;  97 472-480
  3. Meindl A, Hellebrand H, Wiek C et al. Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene.  Nat Genet. 2010;  42 410-414

 

Prof. Dr. M. Kiechle
Ärztliche Direktorin der Frauenklinik· Technische Universität München · Klinikum Rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München


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