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EINE REVOLUTION IN DER DIAGNOSTIK UND THERAPIE VON KREBS?

Um eine Krebserkrankung zu diagnostizieren bzw. auszuschließen wird in der Regel u. a. eine Gewebeprobe entnommen (Biopsie) und histopathologisch untersucht. Auch zur Analyse eines bereits diagnostizierten Tumors wird klassischerweise eine Gewebediagnostik mit anschließender molekularpathologischer Untersuchung der aufgearbeiteten Tumorzell-DNA durchgeführt. Diese Verfahren sollen eine optimale Therapiewahl im Rahmen der personalisierten Krebsmedizin ermöglichen.

In den letzten Jahren hat eine neue Analyse-Methode für Furore gesorgt: Liquid Biopsy („Flüssigbiopsie“), die blutbasierte Nukleinsäureanalytik zum Nachweis von Tumorzellen bzw. Tumor-DNA im Blut. Denn Tumorzellen geben auch Erbinformationen ins Blut ab, die auf Genveränderungen hin untersucht werden können. Sie kommen im Blut allerdings nur in kleinsten Mengen vor, weshalb ihr Nachweis erst durch Entwicklung neuer Verfahren zum hochsensitiven Nachweis von Nukleinsäuren, wie der „digital droplet PCR“ (ddPCR) oder dem „next generation sequencing“ (NGS) möglich wurde.

Quellen von Tumor-DNA im Blut

Im Blut gibt es zwei wesentliche Quellen von Tumor-DNA, die durch eine molekulare Analyse sichtbar werden: die zirkulierenden Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTCs) und die zellfreie DNA („cell-free DNA“, cfDNA). Die Liquid Biopsy ermöglicht zudem die Detektion zellfreier mitochondrialer Tumor-RNA (cfmiRNA) und die Detektion von Exosomen. Aus Sicht der Pathologie ist der Begriff Flüssigbiopsie allerdings unzutreffend, weil es sich hier um reine molekularanayltische Verfahren handelt, und nicht um eine Biopsie im pathologischen Sinne.

Das Verfahren der Liquid Biopsy wird in der Onkologie zu unterschiedlichen Zwecken eingesetzt, z. B. zum Screening und zur Früherkennung von Krebs oder zur Abschätzung des Metastasierungsrisikos. Ein wichtiges Einsatzgebiet ist auch die Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen und Resistenzmechanismen sowie das Tumor-Monitoring.

Hilfe bei Tumor-Monitoring und Therapiewahl

„Das Tumor-Monitoring mittels Liquid Biopsy ist besonders interessant, weil es möglicherweise entstehende Rezidivtumore sowohl sehr früh erkennen als auch deren gegebenenfalls verändertes molekulares Profil entschlüsseln kann“, schreibt der Molekularonkolge Prof. Edgar Dahl (Aachen) im Deutschen Ärzteblatt. „Treten zum Beispiel Resistenzmutationen unter der Erstlinientherapie auf, kann durch einen Wechsel („Switch“) der zielgerichteten Therapie (so ist die Hoffnung) das Überleben des Patienten deutlich verbessert werden“, so der Experte.

Analyse bekannter Treiber-Mutationen

Für das Monitoring und die Therapiewahl relevant ist die Analyse von Genen, die bereits mit Hilfe der klassischen Tumorgewebeanalytik als bedeutsam identifiziert wurden – beispielsweise die Treibermutationen in den Genen EGFR, KRAS, NRAS, BRAF oder PIK3CA. So konnten Garcia-Murillas et al. zeigen, dass eine blutbasierte DNA-Analytik dazu beitragen kann, eine sich abzeichnende Rezidiverkrankung vorherzusagen. Sie hatten bei Brustkrebspatientinnen die im Primärtumor festgestellten Treibermutationen weiterverfolgt und festgestellt, dass ein Anstieg der Treibermutation mit einem frühen Rückfall einherging.

Ein Beispiel für den Einsatz der Liquid Biopsy beim Monitoring ist die Therapiekontrolle bei Lungenkarzinompatienten: Forscher verknüpften die Befunde der Liquid Biopsy mit den klinischen Daten der Patienten und konnten so in Echtzeit verfolgen, wie die Tumoren auf Krebsmedikamente ansprachen.

Vorteile und Grenzen des Verfahrens

Der Vorteil der Liquid Biopsy liegt auf der Hand - anstelle einer invasiven Probenentnahme genügt eine Blutprobe. Das Verfahren kommt damit auch für Krebsarten in Frage, bei denen eine Nadelbiopsie riskant ist, z. B. bei Lungen- oder Hirntumoren.

Für die Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) steht der Einsatz der Liquid Biopsy allerdings unter Vorbehalt. Denn noch gebe es bei dem Verfahren zu große Unsicherheiten, um damit verlässliche Aussagen für Diagnostik oder Therapie treffen zu können. Zellfreie zirkulierende Tumor-DNA ist nicht bei allen, sondern bei etwa 70 Prozent der metastasierten Tumorerkrankungen nachzuweisen. Es seien große Unterschiede zwischen unterschiedlichen Tumortypen und in Abhängigkeit vom Tumorstadium feststellbar, schreiben die Autoren der Stellungnahme „Chancen und Risiken der blutbasierten molekularpathlogischen Analytik zirkulierender Tumorzellen (CTC) und zellfreier DNA (cfDNA) in der personalisierten Krebstherapie“.

Für Gehirntumoren sei der cfDNA-Nachweis wegen der Blut-Hirn-Schranke sogar komplett ungeeignet, da nur extrem wenige DNA-Fragmente im Blut aufgefunden werden konnten, heißt es in der Stellungnahme.

 (Auszüge aus: https://www.krebsgesellschaft.de)

Die Behandlung mit tumor-infiltrierenden Lymphozyten wird aktuell als Durchbruch gefeiert, für Euphorie ist es allerdings zu früh. Brustkrebs ist eine schwere Krankheit, metastasierter Brustkrebs unheilbar.

Da lässt eine Studie aufhorchen, die tatsächlich wie eine Sensation klingt. Amerikanische Forscher berichten von einer 49-jährigen Patientin mit fortgeschrittenem metastasierendem Brustkrebs (HER2-positiv), die durch die Behandlung mit körpereigenen Immunzellen, die aus dem Körper entnommen und im Labor vermehrt wurden, seit über 22 Monaten ohne Metastasen lebt. Mehrere Chemotherapien waren zuvor ohne Erfolg gewesen. Für die experimentelle Hochdosis-Immuntherapie wurden in Zellproben zunächst die DNA-Mutationen der Tumoren analysiert. Daraus haben die Mediziner dann Immunzellen, die sogenannten Lymphozyten oder T-Zellen, entnommen, die bereits im Körper von sich aus versuchten, den Krebs zu bekämpfen, bei der Patientin allerdings in unzureichender Menge vorhanden waren beziehungsweise nicht funktionierten. Ebendiese selektierten T-Zellen vermehrten die Forscher im Labor und injizierten sie der Patientin in großen Mengen – gemeinsam mit einer weiteren Krebsimmuntherapie, dem sogenannten Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab. Die Behandlung schlug an, der Krebs ging zurück. Über den erfolgreichen Einzelfall wurde nun im Fachmagazin "Nature Medicine" berichtet. Weit entfernt Es war bereits bekannt, dass die Therapie mit diesen tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) bei Tumoren mit einer hohen Anzahl von Mutationen im Krebsgewebe wirken kann, zum Beispiel bei Lungen- und Harnblasenkrebs sowie beim Melanom. Dieser Fallbericht nährt nun die Hoffnung, dass TILs auch bei Brustkrebs Wirkung zeigen könnten.

Für große Euphorie ist es allerdings zu früh.

Zunächst, weil es sich um einen Einzelfall handelt. Außerdem wurde die Therapie nur deshalb angewandt, weil spezifische genetische Mutationen vorhanden waren, die im Vorfeld der Behandlung im Genom festgestellt wurden. Wichtiger als alles andere ist jedoch die Tatsache, dass diese Therapie weit davon entfernt ist, in den klinischen Alltag Einzug zu halten. Das bestätigt auch Hinrich Abken vom Zentrum für Molekulare Medizin in Köln: "Es ist eine Proof-of-Concept-Studie, die in der Durchführung allerdings zu aufwendig wäre, um im breiten Maßstab in dieser Form angewendet zu werden." Ganz abgesehen von den enormen Kosten dieser Therapie fehlt es an den meisten Kliniken an Kapazitäten zur Genomanalyse und Laboren, in denen TILs hergestellt werden könnten. Insofern ist die Meldung für Wissenschafter zwar eine Sensation, für Brustkrebspatientinnen heute allerdings noch keine Option – und deshalb kein Grund zur Hoffnung.

(pok, bere, 7.6.2018) – derstandard.at/2000081139001/Immuntherapie-nun-auch-bei-Brustkrebs

Stammbaum einer Ratsuchenden

Häufen sich in einer Familie Krebserkrankungen, so können von Beratungszentren Risikobewertungen erstellt werden. Hierfür ist u. a. das Erstellen eines Familienstammbaums hilfreich. Existiert ein Brustkrebsgen bei den Vorfahren, so sollte dieses streng nach den Vererbungsgesetzen nach Mendel in den folgenden Generationen zu finden sein, denn alle Chromosomen eines Menschen stammen zur Hälfte von je einem Elternteil. Ist bei einem Elternteil ein Gen auf einem der beiden gleichartigen (homologen) Chromosomen mutiert, so würden bei vier Kindern statistisch gesehen zwei Kinder das Chromosome mit dem gesunden Gen und zwei Kinder das mit dem mutierten Gen vererbt bekommen. Aus Sicht des Kindes bedeutet dies mit einer Trefferquote von 50% genotypisch belastet zu sein.
Diese auf Mendel zurückführbare Vererbungslehre ist statistisch gesehen richtig. So wird bei erblich belasteten Familien mit mehreren Kindern auch sehr wahrscheinlich mindestens eines mit dem defekten Gen belastet sein. Entspringt nur ein Kind den belasteten Eltern, dann wird vielleicht das Gen nicht übertragen und verschwindet für immer aus der Familienchronik.
Die molekulare Genanalyse hat sich in den letzten 15-20 Jahren soweit entwickelt Mutationen im Erbgut eindeutig nachweißen zu können. Urgroßeltern sind jedoch oft verstorben, Elterteile vielleicht ebenfalls und Angehörige des betroffenen Paares stehen einer molekularen Genanalyse nicht zur Verfügung. Einen genetischen Stammbaum über drei Generationen zurück verfolgen zu wollen ist je nach Kinderzahl oft schwierig. Zudem münden Partner aus anderen Familie mit entsprechender Verzweigung der Vorfahren in den Stammbaum ein. Die Verteilung eines mutierten Gens über alle Nachkommen bzw. alle Vorfahren zu bestimmen ist somit in der Regel lückenhaft.

 

In der Abbildung ist ein beispielhafter Stammbaum nach mendelschen Regeln der Vererbung abgebildet. Eine gesunde Frau mit 38 Jahren (III.1) lässt auf Grund häufiger Krebserkrankungen in ihrer Familie einen BRCA1-Gentest durchführen. Dieser wird positiv beschieden. Aus ihrer Familienchronik lassen sich Brustkrebs bei der Großmutter und ein nicht definierbarer Krebs beim Großvater ableiten. Sowohl bei der Mutter (II.4) als auch bei einer Tante (II.1) wurde im Alter von 48 und 44 Jahren Brustkrebs diagnostiziert. Bei einer weiteren Tante (II.2) und einem Onkel (II.3) waren keine Auffälligkeiten zu beobachten. Ebenfalls gab es von Seiten des Mannes (III.2) und Vaters der Frau keinen Hinweis auf Krebserkrankungen. Aus dieser Familienchronik und aus dem eigenen positiven BRCA1 Befund abgeleitet gehört die Ratsuchende zur Hochrisikogruppe.
Rückblickend hat sie ihr Brustkrebsgen wahrscheinlich von der Großmutter geerbt. Da keine Genanalyse der Elterngeneration (II.1 - II.4) vorliegt, lässt sich das Risiko nicht weiter abschätzen. Dabei wäre es wichtig zu erfahren, ob sich bei der Ratsuchenden die Mutation auf einem Gen (heterozygotisch) oder auf beiden Genen (Allel, homozygotisch) befindet. Im letzteren Fall könnte das zweite mutierte Gen eventuell vom Vater stammen. Dieser war zwar nicht erkrankt, könnte aber Mutationsträger sein. Den Vater ausblendend könnten aber auch Onkel (II.3) und Tante (II.2) mit einem mutierten BRCA-Gen belastet sein, obwohl bei beiden keine Tumorerkrankungen bekannt sind.

Auch Männer können das Brustkrebsgen übertragen

Wie auch Männer BRCA1-Mutationen weiter vererben können, zeigt das Beispiel in Abbildung C. Eine inzwischen längst verstorbene Urgroßmutter (I.1) war an Brustkrebs erkrankt. Diese hatte zwei Söhne und zwei Töchter (II.1 bis II.4). Bei drei diesen noch lebenden Kindern war keine Mutation feststellbar. Ein Sohn (II.4) jedoch trug das defekte Gen in sich ohne selbst erkrankt zu sein. Dieser hatte wiederum zwei Kinder (III.1, III.2). Der Sohn dieses Mannes hatte die Mutation im BRCA1-Gen geerbt und war bis zum Zeitpunkt der Analyse nicht erkrankt. Erst bei dessen Tochter trat im Alter von 31 Jahren Brustkrebs zum Vorschein. Die Genanalyse zeigte bei ihr die gleiche Mutation wie sie beim Vater (III.1) und beim Großvater (II.4) nachgewiesen werden konnte. In der exemplarischen Familie trat Brustkrebs damit erst in der dritten Generation in Erscheinung.

 

Inhals aus: http://pflege-und-medizin.de/Brustkrebs/BRCA_Mutationen.html

 

BRCA1, BRCA2 und BRCA3

Ist das schon alles

 

Bis vor kurzem war genetisch bedingter Brustkrebs durch Mutationen gekennzeichnet.

Vor nicht al zu langer Zeit wurde auch erkannt, dass eine Mutation am Gen BRCA3 hier einen Hinweis auf erhöhtes Risiko gibt (siehe

Das hereditäre Mammakarzinom).

Hin und wieder kam der Verdacht auf, dass auch andere Gene zumindest einen geringen Einfluss haben könnten.

Jetzt wurde dem nachgegangen und es wurden die Proben von über 11000 PatientInnen aus mit Brustkrebs, Eierstockkrebs oder beidem genauer untersucht. Zusätzlich wurde eine Kontrollgruppe von ca. 4000 Personen ohne Symptome zum Vergleich hinzugezogen.

Zusammenfassung:

Es eine Reihe von Genen entdeckt die mit guter Wahrscheinlichkeit ein erhöhtes Risiko von Brustkrebs bzw. Eierstockkrebs zu bekommen bewirken.

Auszüge aus:

Association of Breast and Ovarian Cancers With Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2696722


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