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Bild: Kurier.atForscherInnen am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – gewinnen neue Erkenntnisse zur Krebsentstehung, wie das Open Access Journal Elife aktuell berichtet.


Krebs wird nicht umsonst als „Der König aller Krankheiten“ bezeichnet. Die Krankheit ist so komplex wie vielseitig. Im Gegensatz zu normalen Zellen zeigen Krebszellen unbeschränktes Wachstum - sie lassen sich nicht durch wachstumshemmende Signale des Organismus bremsen. Unkontrollierte Wucherung der Zellen ist die Folge, es bilden sich Tumore mit katastrophalen Folgen für den Wirtsorganismus. Außerdem sind Krebszellen extrem wandlungsfähig. Sie können sich innerhalb von sehr kurzer Zeit an neue Bedingungen anpassen, indem sie Gene wieder "anschalten", die zum Beispiel in der Embryonalentwicklung wichtig sind, für gesunde, "erwachsene" Zellen aber längst stillgelegt wurden. Krebszellen nützen etwa genetische Programme, die eigentlich in ganz anderen Organen oder Gewebetypen aktiv sein sollten. Im Fokus der Grundlagenforschung steht die „ewige Jugend“ der Krebszelle. Denn im Gegensatz zu anderen Zellen „hören“ die Tumorzellen nicht mehr auf die Wachstumssignale des Körpers. Sie vermehren sich unbegrenzt und werden praktisch unsterblich.
Doch wie und warum entwickeln sich „normale“ Stammzellen zu Tumorstammzellen?

Was macht eine Krebszelle „unsterblich“?

Um die Krebsentstehung im Laufe der Organentwicklung zu verstehen, ist ein wichtiger Mechanismus maßgeblich - die sogenannte asymmetrische Zellteilung. Wenn eine Stammzelle sich teilt, wird einerseits eine weitere Stammzelle gebildet, während sich die zweite Tochterzelle zu einer spezialisierten Zelle entwickelt. Gerät dieser Prozess aus dem Gleichgewicht – etwa durch eine Mutation – kann dies zur Folge haben, dass aus einer Stammzellen nur noch Stammzellen hervorgehen. Man spricht von sogenannten Tumorstammzellen, die sich - wie auch Stammzellen - durch „Unsterblichkeit“ auszeichnen.
ForscherInnen rund um IMBA Vize-Direktor Jürgen Knoblich gingen dieser Frage nach und identifizierten bei der Fruchtfliege Drosophila einen bisher unbekannten Faktor zur Krebsentstehung.


Denn genau wie Säugetiere, können auch Fruchtfliegen an Tumoren erkranken. Bereits in den 1980er Jahren konnte anhand des Modelorganismus Drosophila die Existenz von Tumorsuppressor-Genen nachgewiesen werden - das sind Gene, deren Produkte die unkontrollierte Teilung genomisch geschädigter Zellen unterdrücken, und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindern können. Ist ein solches Gen defekt – etwa durch eine Mutation – können sich in Folge Tumoren entwickeln.

„Cherub“ als Jungbrunnen der Krebszelle

Überraschenderweise entscheiden nicht nur Mutationen der DNA über weiteres Zell- oder Tumorschicksal. Auch eine lange, nicht kodierende RNA, mit dem engelsgleichen Namen „Cherub“ scheint eine Schlüsselrolle zu spielen. Interessanterweise wird Cherub bei normalen Fruchtfliegen nicht gebraucht, ist aber kritisch für die Krebsentstehung. Denn wenn sich Zellen in Tumoren teilen, entstehen dabei aus Nervenstammzellen unter Einfluss von „Cherub“ Tumorstammzellen,“ sagt Lisa Landskron Erstautorin der Studie. Während ihrer Doktorarbeit am Vienna BioCenter beschäftigte sie sich mit Aspekten der Tumorentstehung, die jenseits von DNA Mutationen liegen. „RNAs wie Cherub spielen offensichtlich für die Krebsentstehung eine zentrale Rolle, die bislang wenig erforscht war,“ ergänzt Landskron. Cherub trägt dazu bei, dass eine Krebszelle sich nicht weiter in eine Körperzelle entwickeln kann und so „für immer jung“ bleibt. Das Besondere daran: Verändert man Cherub durch eine Mutation, ist das Wachstum der Krebszellen eingeschränkt.
Jürgen Knoblich, renommierter Stammzellforscher und Vize-Direktor des IMBA hat mit seinen Gehirnorganoiden mittlerweile ein völlig neues Modelsystem erschlossen – zahlreiche seiner wissenschaftlichen Erkenntnisse verdankt er aber der altbekannten Fruchtfliege Drosophila. „Viele der fundamentalen Prozesse in Zellen funktionieren bei Menschen, Mäusen und Fruchtfliegen ähnlich. Bei Drosophila konnten wir nun ein wichtiges Rätsel der Krebsentstehung lüften. Könnten wir auch beim Menschen einen ähnlichen Mechanismus nachweisen, so wäre dies eine Basis für eine vollkommen neue Behandlungsmöglichkeit. Dazu arbeiten wir bereits am Tumormodel“, sagt Jürgen Knoblich.


Originalpublikation:

“The asymmetrically segregating lncRNA cherub is required for transforming stem cells into malignant cells”, Landskron et al. (2018), Elife, https://doi.org/10.7554/eLife.31347

Über IMBA

Das IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie gehört zu den führenden biomedizinischen Forschungsinstituten in Europa. Im Fokus stehen medizinisch relevante Fragestellungen aus den Bereichen Stammzellbiologie,RNA-Biologie, Molekulare Krankheitsmodelle und Genetik. Das Institut befindet sich am Vienna Biocenter, einem dynamischen Konglomerat aus Universitäten, akademischer Forschung und Biotechnologie-Unternehmen. Das IMBA ist ein Institut der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der führenden Trägerin außeruniversitärer Forschung in Österreich. www.imba.oeaw.ac.at

Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt bei Frauen in Deutschland bis zum 70. Lebensjahr bei unbelasteter Familienanamnese etwa 10 %. In etwa 5 % aller Brustkrebsfälle handelt es sich um eine genetische vererbbare Form, bei der eine Veränderung im Genom der Patientin die Ursache der Erkrankung ist. 

In etwa 50 % aller hereditären Mammakarzinome lassen sich heterozygote Mutationen in den autosomal-dominant vererbten Genen BRCA1 („breast cancer gene“) oder BRCA2 nachweisen. Ungefähr 5 % stehen im Zusammenhang mit Mammakarzinom-assoziierten Syndromen. Für die restlichen 45 % ist der genaue genetische Hintergrund bisher unbekannt. Es werden u. a. kombiniert polygene Varianten verantwortlich gemacht, oder es lassen sich seltene Mutationen in niedrig penetranten Genen wie ATM, CHEK2, BRIP1 und PALB2 nachweisen.

Im April 2010 haben deutsche Wissenschaftler jedoch entscheidend zur weiteren Aufklärung der genetischen Ursachen des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms durch die Entdeckung eines weiteren hoch penetranten Gens beigetragen: RAD51C oder BRCA3. Pathogene Mutationen wurden in 480 BRCA1- und BRCA2-negativen Individuen aus Familien mit erblichen Mamma- und Ovarialkarzinomen nachgewiesen. Dies entspricht einer Inzidenz von ca. 2 %. Bei reinen, hereditären, BRCA1- und -2- negativen Mammakarzinomfamilien wurden BRCA3-Mutationen allerdings sehr viel seltener, lediglich in 0,3 %, nachgewiesen.

Interessanterweise spielen alle bislang entdeckten Brustkrebsgene, sowohl die Gene BRCA1, BRCA2 und BRCA3, mit hoher Penetranz als auch die Gene ATM, CHK2, BRIP1 und PALB2 mit intermediärer Penetranz eine essentielle Rolle in der genomischen Stabilität von Zellen und sind an DNA Reparaturvorgängen beteiligt. 

 

DNA Reparatur durch homologe Rekombination (HR Pathway).

Krebserkrankungsrisiken

Frauen mit einer Mutation auf dem BRCA1- Gen haben ein bis zu 80 %iges Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken. Die Wahrscheinlichkeit, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei ca. 45–65 %. Bei einer BRCA2- Mutation liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei ca. 70 % für das Mammakarzinom und ca. 20–30 % für das Ovarialkarzinom. 

Keimbahnmutationen im BRCA2-Gen gehen auch mit einem erhöhten Risiko für eine Brustkrebserkrankung beim Mann einher. Das Risiko für Kolon- und Prostatakarzinom ist gleichfalls erhöht. Eine moderate Risikoerhöhung wurde auch für Pankreas-, Zervix-, und Larynxkarzinome beobachtet. 

Auch beim neu entdeckten BRCA3- Gen sind die Krebserkrankungsrisiken bei Mutationsträgerinnen ähnlich hoch. Das lebenslange Risiko liegt für das Mammakarzinom bei 60–80 % und für das Ovarialkarzinom bei 20–40 %.

 

Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist das lebenslange Risiko für Brustkrebs rund 10-fach, für Eierstockkrebs zwischen 15- und 40-fach erhöht.

 

Literatur

  1. Kiechle M, Meindl A. Das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 2006;  66 1-4
  2. German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer . Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies fort he German population.  Int J Cancer. 2002;  97 472-480
  3. Meindl A, Hellebrand H, Wiek C et al. Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene.  Nat Genet. 2010;  42 410-414

 

Prof. Dr. M. Kiechle
Ärztliche Direktorin der Frauenklinik· Technische Universität München · Klinikum Rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München

Zwischen der Hormonersatztherapie (HRT) und dem Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, besteht ein eindeutiger Zusammenhang. In der „Million Women-Studie“ (www.millionwomenstudy.org) entwickelten die derzeitigen HRT-einnehmenden Frauen bei der Rekrutierung häufiger als nie zuvor Brustkrebs (angepasstes relatives Risiko). Das Brustkrebsrisiko steigt, je länger die HRT genommen wird.

Hormonersatztherapie (HRT)

Basierend auf einer umfassenden Menge an Beweisen ist die IARC ( International Agency for Research on Cancer) zu dem Schluss gekommen, dass eine langfristige kombinierte Östrogen-Gestagen-Menopausentherapie Brustkrebs verursacht.

Das Brustkrebsrisiko unter einer Hormonersatztherapie wird offenbar nicht nur durch Dauer und Art der Behandlung bestimmt. Maßgebend hierfür ist einer aktuellen Studie zufolge auch der Zeitpunkt des Therapiebeginns.

Das Brustkrebsrisiko nimmt mit der Dauer der Hormonersatztherapie (HRT) zu und mit dem Absetzen der Hormone wieder ab.

Frauen, die gleich zu Beginn der Menopause mit der HRT loslegen, haben ein signifikant höheres Brustkrebsrisiko als Frauen, die damit noch mindestens fünf Jahre warten.

Kontrazeptiva (orale hormonelle Verhütungsmittel)

Kombinierte orale Östrogen-Gestagen Kontrazeptiva sind, insbesondere bei jungen Frauen, mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden.

Frauen, die derzeit oder in jüngster Zeit orale Kontrazeptiva einnehmen bzw. einnahmen, haben ein 15-25% höheres Risiko für Brustkrebs im Vergleich zu Frauen, die noch nie orale Kontrazeptiva eingenommen haben. Dieses Risiko besteht auch 10 oder mehr Jahre nach dem Absetzen der oralen Kontrazeptiva.

 

(https://prevention.europadonna.org/facts-about-lifestyle-and-breast-cancer)

(https://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/hormonstoerungen/menopause/article/639443/brustkrebs-nach-fruehem-start-hormonersatztherapie.html)

 

Referenzen:

 

Women’s Health Initiative Study (www.whi.org)

Million Women Study (www.millionwomenstudy.org)

CDC - National Center for Health Statistics- What are risk factors for Breast Cancer. Available from: https://www.cdc.gov/cancer/breast/basic_info/risk_factors.htm

EUROCARE 4 study (http://www.eurocare.it/DatabaseEU4/tabid/78/Default.aspx)


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