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Der PARP-Inhibitor Olaparib, der bereits zur Behandlung des BRCA-positiven Ovarialkarzinoms (Eierstockkrebs) eingesetzt wird, ist auch beim Mammakarzinom (Brustkrebs) mit denselben genetischen Auslösern wirksam.

In einer randomisierten offenen Phase-3-Studie wurden die Ergebnisse von Patienten mit BRCA-positivem (und HER2-negativem) Mammakarzinom gegenüber einer Standardchemotherapie verbessert.

Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1706450) publiziert.

Bei etwa 5 Prozent aller Mammakarzinome liegen Mutationen in den „Brustkrebs-Genen BRCA1 oder BRCA2 vor. Die beiden Gene kodieren Bestandteile eines Apparates, der im intakten Zustand Doppelstrangbrüche der DNA repariert, die zum Ausgangspunkt eines Krebswachstums werden können. Ist es einmal zum Krebswachstum gekommen, erben auch alle Tumorzellen die BRCA1/2-Mutation und damit eine Sollbruchstelle, die eine weitere Entwicklung der Krebszellen gefährdet.
Um sich erfolgreich zu vermehren, müssen die Krebszellen auf andere DNA-Reparaturmechanismen wie den Poly (ADP-ribose)-Polymerasen (PARP) ausweichen.
Werden auch die PARP-Enzyme, beispielsweise durch den oral verfügbaren Wirkstoff Olaparib, außer Kraft gesetzt, kommt es zu einem Wachstumsstopp der Krebserkrankung.

Olaparib wurde 2014 als Monotherapie zur Behandlung von Ovarialkarzinomen bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen zugelassen. Schon damals wurde vermutet, dass Olaparib auch beim BRCA-positiven Mammakarzinom wirksam sein könnte. Die jetzt vorliegenden Ergebnisse einer Phase-3-Studie bestätigen diese Vermutung.
Die „OlympiAD“-Studie hatte 205 Patientinnen mit BRCA-positivem Mammakarzinom auf eine Behandlung mit Olaparib in einer Dosis von 300 mg/Tag oder eine Standardchemotherapie randomisiert.
(Randomisierung (Wortherkunft über randomisieren aus englisch randomize, zu random für „wahllos, ziellos, zufällig, willkürlich“) ist ein Verfahren, bei dem die Versuchspersonen (zum Beispiel teilnehmende Patienten) unter Verwendung eines Zufallsmechanismus unterschiedlichen Gruppen zugeordnet werden.)

Patienten mit Tumoren, die HER2 bilden, waren von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, da es für diese Tumore mit Trastuzumab bereits eine gezielte Therapie gibt.
Da es keine einheitliche Standardtherapie gibt – Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin werden eingesetzt – und die Therapieschemata sich unterscheiden, wurde die Studie offen durchgeführt: Die Ärzte wussten, welche Therapien sie verabreichten. Der Verzicht auf eine Verbindung schränkt die Aussagekraft der Studie ein, deren Ergebnisse jedoch eindeutig ausfielen.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der Olaparib-Gruppe waren Übelkeit und Anämie, während Neutropenie, Anämie, Fatigue sowie ein Hand-Fuß-Syndrom unter der Chemotherapie häufiger auftraten.
Schwere Nebenwirkungen waren in der Olaparib-Gruppe seltener als unter der Chemotherapie (37 versus 50 Prozent). Nur 5 Prozent der Patientinnen brachen die Olaparib-Behandlung wegen schwerer Nebenwirkungen ab. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität war in der Olaparib-Gruppe deutlich besser. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit könnte Olaparib deshalb die bessere Alternative für Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sein, deren Zellen HER2 nicht exprimieren.
(www.aerzteblatt.de)
 

Die weibliche Brust besteht aus Drüsen-, Fett- und Bindegewebe. Von einer hohen Brustdichte spricht man, wenn die Brust viel Drüsen- und Bindegewebe, aber wenig Fettgewebe enthält. Die Brustdichte kann das Brustkrebsrisiko beeinflussen. Eine sehr hohe Brustdichte erschwert es zudem, im Röntgenbild Brustkrebs zu entdecken.

Der Anteil von Drüsen-, Fett- und Bindegewebe in der weiblichen Brust ist nicht immer gleich, sondern verändert sich abhängig vom Hormonspiegel. Deshalb kann die Brustdichte einer Frau auch während des Menstruationszyklus zu- und wieder abnehmen. Vor allem in den Wechseljahren bildet sich das Drüsengewebe bei vielen Frauen zurück, dann nimmt meist auch die Brustdichte ab. Durch die Einnahme von Östrogenpräparaten kann sich die Brustdichte jedoch erhöhen. Bei übergewichtigen Frauen ist die Brustdichte im Durchschnitt geringer.Wie wird die Brustdichte beurteilt?Durch Tasten lässt sich die Brustdichte nicht feststellen. Sie hat auch nichts damit zu tun, wie groß oder fest eine Brust ist. Die Brustdichte lässt sich nur durch bildgebende Verfahren beurteilen, normalerweise während einer Röntgenuntersuchung der Brust (Mammografie). Eine Mammografie wird meist zur Früherkennung von Brustkrebs oder zur Abklärung einer Veränderung gemacht.Bei einer hohen Brustdichte sind auf dem Röntgenbild viele weiße Flächen zu sehen – sie zeigen Drüsen- oder Bindegewebe. Fettgewebe erscheint dagegen dunkel, deshalb bedeuten viele dunkle Flächen eine niedrige Brustdichte.Wie wird die Brustdichte eingeteilt?Es gibt unterschiedliche Einteilungen der Brustdichte. Meist wird sie in vier Kategorien eingeteilt:

  • Kategorie 1: Die Brust besteht überwiegend aus Fettgewebe. Die Brustdichte ist sehr niedrig.
  • Kategorie 2: Die Brust enthält einen großen Anteil Fettgewebe und vereinzelte Bereiche mit dichtem Drüsen- und Bindegewebe.
  • Kategorie 3: Die Brust enthält mehr Drüsen- und Bindegewebe als Fettgewebe.
  • Kategorie 4: Die Brust besteht fast vollständig aus Drüsen- und Bindegewebe. Das Brustgewebe ist extrem dicht.

Bei Kategorie 3 und 4 wird meist von hoher Brustdichte gesprochen. Die Beurteilung der Brustdichte ist jedoch nicht besonders genau und kann je nach Ärztin oder Arzt, dem Zeitpunkt der Messung, der Art des bildgebenden Verfahrens und der eingesetzten Geräte unterschiedlich ausfallen. Das führt dazu, dass eine Frau von verschiedenen Fachleuten unterschiedliche Einstufungen erhalten kann.Wie viele Frauen haben eine hohe Brustdichte?Eine dichte Brust zu haben, ist normal: Etwa die Hälfte der Frauen über 40 Jahre hat eine hohe Brustdichte. Die meisten Frauen haben eine Brustdichte der Kategorie 2 oder 3:

Brustdichte
Häufigkeit bei Frauen
über 40 Jahre
Häufigkeit bei Frauen
nach den Wechseljahren
Kategorie 1 ~ 10 % ~ 10 %
Kategorie 2 ~ 45 % ~ 60 %
Kategorie 3 ~ 35 % ~ 27 %
Kategorie 4 ~ 10 % ~ 3 %

 

Welche Bedeutung hat eine hohe Brustdichte?

Frauen mit einer hohen Brustdichte haben ein etwas höheres Brustkrebsrisiko als Frauen mit geringer Brustdichte. Nach den bisherigen Studien haben Frauen mit hoher Brustdichte aber kein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu sterben.Die Brustdichte ist nur einer von mehreren Risikofaktoren. Das Brustkrebsrisiko hängt vor allem vom Alter und von genetischen Einflüssen ab. Welches Brustkrebsrisiko eine Frau tatsächlich hat, lässt sich daher nur durch die Betrachtung aller bedeutsamen Risikofaktoren abschätzen.Bei hoher Brustdichte – vor allem der Kategorie 4 – ist es für Ärztinnen und Ärzte schwerer, im Röntgenbild Brustkrebs zu entdecken. Denn dichtes Brustgewebe kann auf dem Röntgenbild genauso weiß wie ein Tumor aussehen und ihn verdecken. Dagegen fällt eine Veränderung eher auf, wenn eine Brust vor allem aus „dunklem“ Fettgewebe besteht – also bei geringer Brustdichte.Wie hoch ist das Brustkrebsrisiko bei hoher Brustdichte?Im Durchschnitt erkranken etwa 25 von 1000 fünfzigjährigen Frauen in den nächsten 10 Jahren an Brustkrebs. Die folgende Tabelle zeigt den Einfluss unterschiedlicher Brustdichte auf das Brustkrebsrisiko:

 

Brustdichte Von 1000 fünfzigjährigen Frauen erkranken
in den nächsten 10 Jahren an Brustkrebs ...
Kategorie 1 10 von 1000
Kategorie 2 18 von 1000
Kategorie 3 27 von 1000
Kategorie 4 32 von 1000

Die Zahlen beziehen sich auf fünfzigjährige Frauen ohne weitere bedeutsame RisikofaktorenDie Zahlen zeigen: Das Risiko liegt bei einer Brustdichte der Kategorie 3 – also bei den meisten Frauen mit hoher Brustdichte – nur leicht über dem Durchschnittsrisiko aller Frauen. Bei einer Brustdichte der Kategorie 4 ist es stärker erhöht. Auf der anderen Seite liegt das Risiko von Frauen mit niedriger Brustdichte teils deutlich unter dem Durchschnitt.Wie gut kann die Mammografie Brustkrebs entdecken?Zunächst: Durch eine Mammografie können auch bei Frauen mit dichtem Brustgewebe viele Tumore erkannt werden. Während der Mammografie werden die Geräte so eingestellt, dass sie auch bei hoher Brustdichte möglichst gute Bilder liefern. Wenn sich eine Frau für die Früherkennung entscheidet, ist die Mammografie daher die Untersuchung der Wahl. In Deutschland wird allen Frauen zwischen 50 und 69 alle zwei Jahre eine kostenlose Mammografie angeboten.Studien zeigen, dass die Ergebnisse der Mammografie-Früherkennung bei Frauen mit niedriger Brustdichte zuverlässiger sind als bei Frauen mit dichterem Brustgewebe: Veränderungen werden bei ihnen seltener übersehen. Die folgende Tabelle zeigt, wie viele Tumore durch die Teilnahme am Mammographie-Screening erkannt werden – je nach Brustdichte:

Brustdichte Wie viele Tumore werden durch
die 
Mammografie erkannt?
Kategorie 1 fast 100 %
Kategorie 2 ~ 83 %
Kategorie 3 ~ 80 %
Kategorie 4 ~ 50 %


Es gibt vor allem zwei Gründe, warum ein Tumor in der Mammografie nicht gefunden wird. Der erste: Der Tumor bildet sich erst in den zwei Jahren zwischen den Röntgenuntersuchungen. Der zweite: Es wird tatsächlich ein Tumor übersehen, weil die Brust zu dicht ist.Sind bei hoher Brustdichte zusätzliche Früherkennungsuntersuchungen sinnvoll?Manche Ärztinnen und Ärzte empfehlen Frauen mit hoher Brustdichte deshalb zusätzlich zur Mammografie eine Ultraschalluntersuchung der Brust oder eine Magnetresonanztomografie (MRT). Durch diese Untersuchungen sollen Tumore entdeckt werden, die in der Mammografie vielleicht übersehen wurden. Ob diese zusätzlichen Untersuchungen sinnvoll sind, ist aber noch unklar. Sie sind kein fester Bestandteil der Früherkennung, da noch zu viele Fragen offen sind. So zeigen Studien zwar, dass durch diese ergänzenden Untersuchungen tatsächlich Tumore gefunden werden, die in der Mammografie nicht gesehen wurden. Allerdings werden auch öfter Auffälligkeiten entdeckt, bei denen es sich nicht um Krebs handelt. Solche auffälligen Befunde können belastend sein, weil sie Sorgen bereiten und weitere Untersuchungen zur Abklärung (Biopsien) nach sich ziehen.Zusätzliche Untersuchungen können aber auch zu Überdiagnosen führen. Damit ist die Diagnose und Behandlung von Tumoren gemeint, die ohne die Untersuchung ein Leben lang nicht aufgefallen wären – zum Beispiel, weil sie nicht weiter gewachsen wären und keine Beschwerden verursacht hätten. Zudem gibt es noch keine Studien, die zeigen, ob sich mit solchen Zusatzuntersuchungen das eigentliche Ziel der Früherkennung erreichen lässt: nämlich das Risiko zu senken, an Brustkrebs zu sterben.Aus diesen Gründen wird die Brustdichte im deutschen Mammographie-Screening-Programm in der Regel nicht geprüft und den Frauen auch nicht mitgeteilt. Teilnehmerinnen haben aber – wie bei allen Untersuchungen – die Möglichkeit, sich die Röntgenbilder nach der Begutachtung durch die Ärztinnen und Ärzte des Programms aushändigen zu lassen.(https://www.gesundheitsinformation.de)nanztomografie (MRT). Durch diese Untersuchungen sollen Tumore entdeckt werden, die in der Mammografie vielleicht übersehen wurden. Ob diese zusätzlichen Untersuchungen sinnvoll sind, ist aber noch unklar. Sie sind kein fester Bestandteil der Früherkennung, da noch zu viele Fragen offen sind. So zeigen Studien zwar, dass durch diese ergänzenden Untersuchungen tatsächlich Tumore gefunden werden, die in der Mammografie nicht gesehen wurden. Allerdings werden auch öfter Auffälligkeiten entdeckt, bei denen es sich nicht um Krebs handelt. Solche auffälligen Befunde können belastend sein, weil sie Sorgen bereiten und weitere Untersuchungen zur Abklärung (Biopsien) nach sich ziehen.Zusätzliche Untersuchungen können aber auch zu Überdiagnosen führen. Damit ist die Diagnose und Behandlung von Tumoren gemeint, die ohne die Untersuchung ein Leben lang nicht aufgefallen wären – zum Beispiel, weil sie nicht weiter gewachsen wären und keine Beschwerden verursacht hätten. Zudem gibt es noch keine Studien, die zeigen, ob sich mit solchen Zusatzuntersuchungen das eigentliche Ziel der Früherkennung erreichen lässt: nämlich das Risiko zu senken, an Brustkrebs zu sterben.Aus diesen Gründen wird die Brustdichte im deutschen Mammographie-Screening-Programm in der Regel nicht geprüft und den Frauen auch nicht mitgeteilt. Teilnehmerinnen haben aber – wie bei allen Untersuchungen – die Möglichkeit, sich die Röntgenbilder nach der Begutachtung durch die Ärztinnen und Ärzte des Programms aushändigen zu lassen.

(https://www.gesundheitsinformation.de)

Wissenschaftler identifizieren fünf Gene, die das Risiko für hormonunempfindlichen, HER2-negativen Brustkrebs erhöhen.

An sogenanntem dreifach negativem Brustkrebs erkranken häufiger junge Frauen. Es liegt deshalb nahe, nach erblichen Faktoren für die Erkrankung zu suchen. Nun identifizierten Wissenschaftler Veränderungen, sogenannte Mutationen, in fünf Genen, die das Risiko für die Erkrankung erhöhen. Sie berichteten darüber in der Fachzeitschrift Journal of the National Cancer Institute.

Beim dreifach negativen Brustkrebs, in der Fachwelt nach dem Englischen und Lateinischen triple negatives Mammakarzinom genannt, befinden sich auf der Oberfläche der Krebszellen keine Bindungsstellen (Rezeptoren) für die Hormone Östrogen oder Progesteron. Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (HER2) ist ebenfalls nicht ausgeprägt.

Die Tumoren werden deshalb auch als Hormonrezeptor-negativ und HER2-negativ bezeichnet. Bei rechtzeitiger Behandlung ist auch triple-negativer Brustkrebs prinzipiell heilbar. Jedoch wachsen die Tumoren oft rasch und aggressiv, auf antihormonelle Behandlung oder eine Therapie mit HER2-Antikörpern reagieren sie nicht.

Die Forscher testeten bei einer großen Anzahl von Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs 21 verschiedene Gene. Sie stellten fest, dass Veränderungen in fünf der Gene mit einem erhöhten Risiko für die Erkrankung verbunden waren. Neben den bereits bekannten Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 handelte es sich dabei um BARD1, PALB2 und RAD51D. Lagen Veränderungen in diesen Genen vor, hatten die Betroffenen ein fünffach erhöhtes Risiko, an triple-negativem Brustkrebs zu erkranken. Zweifach erhöht war das Risiko, wenn Veränderungen in den Genen BRIP1, RAD51C und TP53 vorlagen. Umgekehrt trug jede achte Patientin mit triple-negativem Brustkrebs Veränderungen in einem oder mehreren der genannten Gene.

Die Studienautoren empfehlen jungen Frauen, in deren enger Familie schon früh Brustkrebserkrankungen vorkommen, sich auf entsprechende Genveränderungen testen zu lassen. Sollte der Test positiv ausfallen, könne ein verstärktes Früherkennungsscreening dafür sorgen, dass eventuelle Tumoren frühzeitig bemerkt und behandelt werden, sodass die Heilungsaussichten gut sind.

Quelle:
Shimelis H et al. Triple-Negative Breast Cancer Risk Genes Identified by Multigene Hereditary Cancer Panel Testing. Journal of the National Cancer Institute, Onlinevorabveröffentlichung am 7. August 2018, https://doi.org/10.1093/jnci/djy106
(www.krebsgesellschaft.de)

Immuntherapie bei Triple-negativem Brustkrebs

Für den triple-negativen Brustkrebs gibt es eine neue Behandlungsoption. Frauen, die die Diagnose "triple-negativer" Brustkrebs bekamen, hören meist auch, dass ihre Erkrankung schlecht behandelbar ist. Mit der neuen Immuntherapie scheint sich auch hier eine Verbesserung erzielen zu lassen. Das ergibt sich aus einer Studie mit österreichischer Beteiligung, die beim Europäischen Krebskongress (ESMO) in München präsentiert worden ist. "
(https://derstandard.at/2000089836213/Immuntherapie-bei-Triple-negativem-Brustkrebs)


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